Nova upa za ALS, ki jo vidimo z genetskimi tehnikami, dejavniki rasti | 2020

Vsebina:

Anonim

Raziskave kažejo, da lahko vsaditev celic, ki podpirajo motorne nevrone, ki umrejo v ALS, pomaga preprečiti bolezen. Druga skupina je razvila tehnologijo za »utišanje« mutantnega gena, ki povzroča ALS. Tretja skupina znanstvenikov je ugotovila, da podporni faktor reši motorne nevrone in bi bil lahko koristen pri zdravljenju ALS.

Prav tako imenovano Lou Gehrigovo bolezen, je ALS progresivna nevrološka bolezen, ki svoje žrtve paralizira tako, da poškoduje živčne celice, ki nadzorujejo mišice. Ocenjenih 5.000 Američanov na novo diagnosticiranih vsako leto izkušnje progresivne mišične šibkosti, ki lahko ovira gibanje, govor, in celo požiranje in dihanje. Večina primerov bolezni je »sporadičnih« - to pomeni, da se pojavijo iz neznanja. Približno 5 odstotkov primerov je podedovanih in je posledica mutacij v genih, izraženih v vseh telesnih telesih, ki pa skrivnostno prizadenejo samo nevrone, ki nadzorujejo mišice. Podedovana oblika je klinično enaka sporadični obliki.

Dr. Don Cleveland in njegovi sodelavci na Univerzi v Kaliforniji v San Diegu so ustvarili mišji model ALS z mutacijo v encimu bakrov-cink-superoksid dismutaza (SOD1), ki povzroči približno 20 odstotkov dednih oblik ALS, in približno 1 do 2 odstotka vseh primerov.

Manipulirali so geni miši, da bi nekaterim celicam dali mutant SOD1 in nekaj normalnih SOD1. Zanimivo je, da toksični učinki mutacije genov SOD1 nimajo nič skupnega z normalno funkcijo encima. Namesto tega mutacija pošlje motorne nevrone skozi celično pot do smrti, tako da ne poškoduje samo motornih nevronov, ampak tudi njihove podporne celice. Te podporne celice, imenovane glija, zagotavljajo pomembne rastne dejavnike za nevrone in ohranjajo okolju čisto in varno. Ko glia celice ne delujejo do njuhanja, trpijo nevroni.

Raziskovalci so ugotovili, da so glijo, ko so bili nevroni s mutacijo SOD1 obdani z glijo z normalnimi geni, preprečili bolezen. Toda, ko so mutantne celice glije obkrožile genetsko normalne motorne nevrone, so glijo napadli motorni nevroni.

Ugotovitev bi lahko nekoč pripeljala do nove terapije za zdravljenje ALS. Glavna linija napadov na ALS je zamenjava motornih nevronov z matičnimi celicami, ki bi morale ponovno rasti dolge razdalje do mišic, da bi lahko delovale. »Namesto te herkulske naloge lahko zagotovimo normalne podporne celice, da preprečimo degeneracijo motornih nevronov,« pravi Cleveland.

Raziskovalci bodo nato raziskali mehanizem napada glia celic. Skupina je odkrila, da glija ne ohranja več okolja za nevrone in da lahko povzroči smrtni vnetni odziv na nevrone.

V drugem delu so se znanstveniki iz švicarskega zveznega tehnološkega inštituta iz Lausanne (EPFL) lotili drugačnega genetskega pristopa proti družinski obliki ALS, ki je usmerjena na gen SOD1. Patrick Aebischer, dr. Med., In dr. Cédric Raoul, so uporabili tehnologijo, imenovano interferenco RNA, da bi izklopili toksični mutantni gen SOD1, ki povzroča motnje motoričnega nevrona pri modelih miši ALS.

RNA ali ribonukleinska kislina je molekularni intermediat med DNA in proteinom. Vsak gen DNA ima kodo za proizvodnjo določenega proteina. Ta koda se prebere ali prepiše s celičnimi stroji, da se naredi kopija sporočilne RNA (mRNA). Vsak kos mRNA se nato prevede v protein. Interferenca RNA je celični proces, ki vodi do uničenja specifičnega cilja mRNA, ki ga povzročajo naravni deli RNA.

Da bi zavrli ekspresijo mutiranih genov SOD1, so raziskovalci izdelali virus, ki je dajal molekularna navodila, ki aktivirajo interferenco RNA. Ko se znotraj celičnega jedra, virus pošlje genetski signal, da uniči mutantno SOD1 RNA. Z uničevanjem RNK mutantnemu genu preprečimo, da bi postal beljakovina in izvajal uničujoče učinke.

Z vbrizganjem virusa neposredno v hrbtenjačo so Aebischer in Raoul usmerili svoje orožje na prizadeto območje. To je med prvimi študijami, v katerih je bila interferenca RNA uporabljena kot terapija proti nevrodegenerativni bolezni, pravi Aebischer.

»Vzrok bolezni smo ciljali tako, da smo iztrebili mutant SOD1 v hrbtenjači«, pravi Raoul. "To je pripomoglo k odložitvi prvih znakov motoričnega poslabšanja in upočasnitvi napredovanja bolezni."

Ker normalna kopija gena SOD1 opravlja pomembne naloge v celicah, so raziskovalci zgradili normalno kopijo gena v virus, ki so ga dostavili v celice.Ta funkcija - odstranitev škodljive različice gena, ki jo nadomešča z normalno - lahko omogoči uporabo podobne tehnike pri mnogih drugih boleznih, ki jih prizadenejo drugi geni.

»To delo odpira terapevtski pristop k nevrodegenerativnim motnjam, vključno s Parkinsonovo ali Huntingtonovo boleznijo,« pravi Aebischer.

V drugi študiji sta Erik Storkebaum in dr. Diether Lambrechts, ki delata v laboratoriju Petra Carmelieta, dr. endotelijski rastni faktor (VEGF).

VEGF smo najprej odkrili kot sredstvo, ki pomaga pri rasti krvnih žil. Pred kratkim je bilo dokazano, da podpira nevrone. Pri glodalcih in ljudeh je lahko nizka raven VEGF dejavnik tveganja za ALS. Tako so Storkebaum in njegovi sodelavci preverili, ali bi lahko zvišanje ravni VEGF bolje zaščitilo pred ALS v mišjem modelu.

Raziskovalci so najprej dostavili VEGF možganom podgan z ALS s kirurško vstavljeno iglo. Spojina je bila dodana cerebrospinalni tekočini, ki nenehno »opere« celotne možgane in hrbtenjačo.

"Ko je bil VEGF dan mesec dni preden so se pojavili simptomi bolezni," pravi Storkebaum, "zdravljenje upočasni začetek paralize, izboljša motorično delovanje in podaljša življenjsko dobo za približno 15 odstotkov."

V drugem poskusu so raziskovalci želeli natančneje oponašati klinično situacijo pri človeku, zato so čakali na motnje pri podganah. Na tej stopnji so bili mnogi motorni nevroni že izgubljeni, vendar je bilo zdravljenje z VEGF še vedno koristno, podaljševanje življenja podgan pa nekoliko.

Raziskovalci so nato preverili, ali bi lahko več receptorjev za VEGF dali nevroni prednost. Gensko spremenjene miši, ki so imele ALS in so izražale receptor VEGF v večjem številu kot običajno. »Prekomerna ekspresija receptorja VEGF je dejansko zaščitena pred degeneracijo motornega nevrona,« pravi Storkebaum. Ta rezultat je pokazal, da lahko VEGF deluje neposredno na motorne nevrone.

Nato so poskušali povečati dobavo VEGF nevronov. Motorni nevroni, ki jih prizadene ALS, vzpostavljajo fizične stike s celicami mišičnih vlaken. Tam sproščajo kemične pošiljatelje, ki mišice opozarjajo na krčenje. Ta točka stika se imenuje nevromuskularni spoj.

Uporabili so virus za dostavo gena za VEGF v mišične celice, kar je povzročilo povečano izražanje proteina VEGF v mišičnih celicah. Ko se je virus absorbiral, so mišične celice začele proizvajati VEGF, tako da so bile na voljo nevroni na živčno-mišičnih stičiščih. Še enkrat, VEGF je izboljšal potek bolezni - pojav je bil kasneje in miši so preživele dlje. Raziskovalci so našli tudi več živčno-mišičnih stikov, kar dokazuje, da VEGF pomaga ohraniti te ključne točke stika.

V prihodnjih študijah skupina želi ugotoviti, ali lahko virus, ki vsebuje gen VEGF, prevzamejo tudi živčni končiči. Če je tako, lahko nevroni prenašajo gen nazaj v celično telo in proizvajajo VEGF v hrbtenjači, kjer bi lahko pomagal drugim nevronov. Alternativno lahko protein VEGF prevzamejo nevroni in se prenesejo v celična telesa.

»Ti rezultati povečujejo upanje za potencialno novo zdravljenje za bolnike z ALS,« pravi Storkebaum. Vendar pa bodo potrebne nadaljnje študije na živalih in klinična preskušanja pri bolnikih.