Slabo delovanje encimov je lahko razlog, zakaj pitje alkohola vodi do alkoholizma, ugotavlja študija | 2020

Vsebina:

Anonim

Znanstveniki so identificirali prej neznano delo, ki ga je opravil encim ALDH1a1 pri miših. Odkritje bi lahko pomagalo pri razvoju zdravil, ki pogasijo potrebo po uživanju alkohola, je povedal dr Ding, docent za nevrokirurgijo.

Ding je glavni avtor študije, ki bo objavljena 2. oktobra Znanost . Glavni avtor študije je doktor znanosti Jae-Ick Kim, dr.

Alkoholizem je ogromen nacionalni in mednarodni zdravstveni problem. Več kot 200 milijonov ljudi na svetu, vključno z 18 milijoni Američanov, trpi zaradi tega. Prekomerno pitje bistveno poveča verjetnost razvoja alkoholizma. Kar štirje od štirih odraslih Američanov poročajo, da so se v zadnjem mesecu ukvarjali s popivanjem.

Obstoječa zdravila za zdravljenje alkoholizma so imela mešane rezultate. Disulfiram (Antabuse) in podobne snovi, na primer, delujejo tako, da povzročajo neprijetne stranske učinke - vključno s težko dihanjem, slabostjo, bruhanjem in utripajočimi glavoboli - če oseba, ki jo jemlje, uživa alkohol. "Toda ta zdravila ne zmanjšajo hrepenenja - še vedno čutite močno željo po pijači," je dejal Ding.

V novi študiji so Ding in njegovi sodelavci pokazali, da je blokiranje aktivnosti ALDH1a1 povzročilo, da je poraba in prednost alkohola pri miših narasla na ravni, enake tistim, ki so jih opazili pri miših, ki so doživele večkratno količino alkohola. Obnovitev ravni ALDH1a1 je obrnila ta učinek.

Prejšnje študije so pokazale, da so mutacije v genu za ALDH1a1 povezane z alkoholizmom, vendar so razlogi za to nejasni. Ključna ugotovitev nove študije je, da je pri nekaterih živčnih celicah, ki so močno vpletene v zasvojenost, ALDH1a1 pomemben del prej neznane biokemične linije za izdelavo pomembnega nevrotransmiterja, imenovanega GABA. Nevrotransmiterji so kemikalije, ki se vežejo na receptorje na živčnih celicah, spodbujajo ali zavirajo signalno aktivnost v teh celicah.

GABA je glavni zaviralni nevrotransmiter možganov. Pred tem je bilo mišljeno, da je bil GABA izdelan v možganih sesalcev le prek druge biokemične linije, ki ne vključuje ALDH1a1.

Druga montažna linija

Medtem ko se GABA proizvaja široko po možganih, je bila nova proizvodna linija GABA, ki jo je identificirala skupina Ding, opažena le v skupini živčnih celic, za katere je znano, da igrajo pomembno vlogo pri zasvojenosti.Nova ugotovitev ima potencialno velik klinični pomen, ker bi zdravilo, ki bi lahko povečalo sintezo GABA s to alternativno linijo - z zvišanjem ravni ALDH1a1 v možganih - lahko potencialno ponovno vzpostavilo ravnotežje v živčnih vezjih, ki jih je pretirano uživanje alkohola izločilo iz obremenitve. brez nevarnega povišanja ravni GABA drugje v možganih.

Druga nevrotransmitorska snov, dopamin, je med nevroznanstveniki znan po svoji vključenosti v moduliranje gibanja in motivacije. Dopamin komprimira stroj tako imenovanega nagrajevalnega vezja možganov, ki sodeluje pri vseh vrstah zasvojenosti, od uživanja kokaina, morfija in alkohola do kompulzivnega igranja.

Nagradni tokokrog je mreža živčnih celic in povezav, ki jih najdemo v možganih živih bitij od muh do ljudi in vsake živali med njimi. Usmerja posameznikovo vedenje - in zagotavlja preživetje vrst - tako, da ponudi prijetne občutke kot nagrado za jedo, spanje, seks in spoznavanje. Ključne komponente tega vezja so napolnjene z dopaminom.

Do nedavnega so nevroznanstveniki večinoma domnevali, da lahko vsaka vrsta živčnih celic v možganih sprosti enega in samo enega nevrotransmiterja. Toda v študiji, ki je bila objavljena leta 2012 v reviji Nature, je Ding, nato podoktorski profesor na Harvard Medical School, in njegovi sodelavci pokazali, da lahko živčne celice, ki proizvajajo dopamin, proizvajajo in sproščajo tudi druge vrste nevrotransmiterjev, vključno z GABA. Te celice ne proizvajajo le dopamina in GABA, temveč ju sproščajo istočasno.

"Spraševali smo se, kaj GABA počne tam notri," je dejal Ding. "Zakaj ena živčna celica potrebuje dva nevrotransmitorja?"

Ding je imel tudi drugo vprašanje. "Vsi se običajno srečujemo z neštetimi dogodki, ki spodbujajo nagrajevanje, ne da bi postali zasvojeni," je dejal. "Vsakič, ko objavim papir, moje živčne celice, ki proizvajajo dopamin, znižejo, vendar se ne morem ovirati. Zakaj ne?"

Vloga GABA pri preprečevanju odvisnosti

Da bi ugotovili, ali ima GABA v celicah, ki proizvajajo dopamin, morda nekaj opraviti z odvisnostjo, so Ding in njegovi sodelavci sprva poskušali preučiti učinke GABA, tako da so blokirali njegovo proizvodnjo prek konvencionalne linije - to je edini takrat znan - - medtem ko stimulirajo samo celice, ki proizvajajo dopamin, v mišjih možganih. Na njihovo presenečenje, te preizkušene metode niso uspele zmanjšati ravni GABA v teh celicah ali učinke nevrotransmiterjev na bližnje spodnje živčne celice. To je bilo zmedeno.

Zanimivo je, da je Ding začel z iskanjem literature, da bi ugotovil, ali obstajajo drugi načini, kako biološki sistemi proizvajajo GABA. Naučil se je, da se lahko v rastlinah GABA proizvaja preko biokemične montažne linije, ki je povsem ločena od običajne, prej znane, ki jo uporabljajo naši možgani. Ugotovil je, da en korak v tej alternativni GABA proizvodni poti poteka v družini encimov, aldehid dehidrogenaz, ki so bolj znani po tem, da sodelujejo pri razgradnji alkohola. Ding je tudi ugotovil, da se aldehid dehidrogenaze izražajo ne samo v jetrih, kjer se večina alkohola, ki ga pijemo, presnavlja, ampak v nekaterih delih možganov, da se Ding - čigar poklicna kariera se osredotoča na možganske vezje, ki proizvaja dopamin. - izgledal je anatomsko identično z živčnimi celicami, ki proizvajajo dopamin, ki napajajo nagradni krog. Dingova ekipa je preverila, da je bil specifični družinski član pri delu v teh celicah, ki proizvajajo dopamin, ALDH1a1.

Z uporabo naprednih laboratorijskih metod za zmanjšanje aktivnosti ALDH1a1 pri miših so znanstveniki videli, da se ravni GABA v živčnih celicah, ki proizvajajo dopamin, padejo, prav tako kot pri miših z normalno aktivnostjo ALDH1a1. V vedenjskih testih so miši s pomanjkanjem ALDH1a1 pokazale enako povečanje alkohola in vnos, kot drugače normalne "mišice pijanca". Ti učinki so bili obrnjeni z manipulacijami, ki so zvišale raven ALDH1a1 v miših.

Ding je dejal, da misli, da je sočasna izdaja GABA z dopaminom in GABA zaviralni učinek lahko tisto, kar preprečuje vsakdanje prijetno občutenje, da bi večino od nas, večino časa, postali odvisni od vedenja, ki jih proizvaja. Mutacije v ALDH1a1, je dejal, lahko predisponirajo nekatere ljudi k alkoholizmu tako, da onemogočijo to zaviranje našega nagrajevanja. Njegov laboratorij zdaj raziskuje, ali so isti molekularni mehanizmi v delovanju v drugih oblikah odvisnosti.