Raziskave povezujejo specifične variacije v spajanju RNA z vzročno povezavo z rakom dojke | 2020

Vsebina:

Anonim

V delu, objavljenem v Molekularna celica Skupina raziskovalcev, ki jo je vodil profesor Adrian Krainer iz laboratorija Cold Spring Harbor (CSHL), je analizirala učinke prekomerne ekspresije rakastih beljakovin, imenovanih SRSF1, tako v celičnem modelu raka dojke kot pri tumorjih dojk pri ljudeh ter ugotovila spremembe, ki bi lahko bile odgovoren za sposobnost RVS1, da povzroči raka.

SRSF1 je dejavnik spajanja, vrsta beljakovin, ki igra ključno vlogo v procesu, pri katerem geni povzročajo nastanek beljakovin. Faktorji za spajanje, kot je SRSF1, pomagajo urejati kodirano "sporočilo", kopirano iz genov. Te kopije genskega sporočila, imenovane transkripti, so izdelane iz RNA. Splicing dobesedno izreže dele sporočila - imenovane introne - ki ne kodirajo beljakovin; in prilepijo preostale dele sporočila, imenovane eksoni, ki kodirajo beljakovine.

SRSF1 in drugi faktorji spajanja lahko usmerjajo tudi soroden proces, imenovan alternativno spajanje - mešanje in ujemanje različnih eksonov iz enega gena, ki, kadar sta spojeni skupaj, povzročata variantne različice posameznega proteina, ki imajo pogosto različno funkcionalno različico. lastnosti.

"Že davno smo mi in drugi videli, da se v različnih oblikah raka spreminjajo ravni beljakovin," pravi Krainer. "Prejšnje delo je pokazalo, da obstaja veliko sprememb v spajanju v kontekstu raka," pravi.

Pred tem se je pokazalo, da je SRSF1 onkoprotein, to je protein, ki sodeluje pri raku. Ko je prekomerno izražena, lahko pomaga pri pretvorbi normalnih celic v tumorske celice. Krainer se je odločil, da bo preučil svojo vlogo pri raku dojk, "ker vidimo pogosto prekomerno izražanje SRSF1 pri tumorjih dojke," pravi.

Poskusi, ki so jih izvedli Olga Anczuków in Martin Akerman, prvi avtorji novega članka, drugi sodelavci v laboratoriju Krainer in njihovi sodelavci na ETH v Zürichu, so pokazali, kako je čezmerna ekspresija SRSF1 v celičnem modelu raka dojk povzročila spremembe v sporočila RNA, ki nastanejo v celicah. To je ekipi omogočilo, da je natančno določila cilje za spajanje, ki jih je reguliral SRSF1, in jim dal vpogled v spremembe, povezane s SRSF1 v teh celicah.

Skupina je identificirala in potrdila več sto alternativnih dogodkov, ki jih ureja SRSF1. Prav tako so pregledali podatke iz Atlasa gena za rak, ki so identificirali alternativne dogodke spajanja, povezane s čezmerno ekspresijo SRSF1 pri tumorjih dojk pri ljudeh. "Posebno pozornost namenjamo potencialnim ciljem, ki se prekrivajo med vsemi temi različnimi podatkovnimi nizi, ker je to način, kako zožiti ali dati večjo prednost ciljem, ki lahko igrajo pomembno vlogo," pojasnjuje Anczuków.

Raziskovalci so na podlagi prekrivanja podatkov o čezmerni ekspresiji SRSF1 v celičnih linijah raka dojke in tumorjih dojk pri ljudeh identificirali gen, ki se imenuje CASC4. Prekomerna ekspresija ene od alternativno spojenih oblik proteina CASC4 je delno posnemala učinke prekomerne ekspresije SRSF1, kar kaže, da CASC4 prispeva k onkogenim učinkom SRSF1. Krainer pravi, da je CASC4 verjetno le ena od mnogih tarč, ki pojasnjujejo sposobnost SRSF1, da povzroča raka, in številni cilji verjetno delujejo usklajeno, da bi ustvarili vse onkogene spremembe, povezane s čezmerno ekspresijo SRSF1.

Identificiranje ključnih onkogenih alternativnih dogodkov spajanja, ki jih povzroči SRSF1 in drugi dejavniki spajanja, lahko vodi do potencialnih terapevtskih ciljev za zdravljenje raka dojke. "Če ugotovimo, da je določena sprememba resnično kritična pri vzdrževanju tumorjev, bi lahko potencialno razvili terapije za ponovno vzpostavitev normalnega vzorca spajanja," pravi Krainer. "Verjetno je odvisno od tega, da je majhno število, v najboljšem primeru eno, ampak morda nekaj ključnih ciljev, od katerih so tumorji res odvisni."