Iz molekularnih študij primerov: Genomika izjemnega odziva na inhibitor NOTCH | 2020

Vsebina:

Anonim

Bolnik, 53-letni moški z zgodnjo levkemijo T-celic (ETP-ALL), se ni odzival na predhodne kroge kemoterapije. Ob ponovitvi bolezni so ga opazili zdravniki na Inštitutu za raka Dana-Farber in je bil vključen v klinično preskušanje za zaviralec Notch BMS-906024. Začel je pokazati takojšnje izboljšanje in po treh ciklih zdravljenja prejel presaditev krvnih matičnih celic, od takrat pa je bil brez raka že 19 mesecev.

Da bi določili genetsko podlago za njegov izjemen odziv, so raziskovalci na Inštitutu za raka Dana-Farber, Univerzi Stanford, bolnišnici Brigham in ženske ter drugje, izvajali ciljno in celotno sekvenco na svojih levkemičnih celicah. Ugotovili so štiri potencialne mutacije, ki poganjajo napredovanje raka, vključno z novo mutacijo v genu NOTCH1, ki povzroči hiperaktivno signalizacijo. Ta mutirana genska kopija je bila tudi podvojena v raku raka, kar je povzročilo povečano izražanje. Po zdravljenju z GSI, mutacija NOTCH1, skupaj z dvema od drugih mutacij, ni bilo v remisiji kostnega mozga.

Poleg tega so avtorji gojili bolnikove levkemične celice, da bi določili molekularni odziv na zdravljenje z GSI. Celice, zdravljene z GSI, so imele močno zmanjšane vrednosti mutiranega proteina NOTCH1. Analiza RNA-seq je pokazala, da so bili tarčni geni Notch občutljivi na zdravljenje. Zanimivo pa je, da skupni onkogeni gen, MYC, ni bil občutljiv na GSI. Epigenetska analiza je ugotovila, da ojačevalnik, ki izraža MYC v levkemičnih celicah, ni odvisen od Notch, temveč je odvisen od BRD4, kar kaže na drugo možno terapevtsko možnost za MYC-izražajoče tumorje.