Pesticidi lahko spodbujajo Parkinsonovo bolezen, vaja pa lahko po novem zagotavlja zaščito | 2020

Vsebina:

Anonim

Druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen (po Alzheimerjevi bolezni), Parkinsonova bolezen se pojavi, ko so določene skupine živčnih celic poškodovane in uničene. Na primer, nevroni v materialu nigra, delu možganov, ki so pomembni za normalno prostovoljno gibanje, so vedno poškodovani. Te nepravilnosti povzročajo različne znake, vključno s tremorjem, togostjo mišic in počasnostjo gibanja. Osebe s Parkinsonovo boleznijo imajo lahko tudi depresijo, anksioznost, demenco, zaprtje, težave z urinom in motnje spanja. Simptomi se sčasoma poslabšajo.

Raziskovalci na Univerzi Emory in Univerzi v Washingtonu so razvili nov model nečloveških primatov te motnje. Prvič so pokazali, da kronična izpostavljenost »organskemu« pesticidu rotenonu lahko povzroči Parkinsonovo patologijo pri opicah. Ta ugotovitev temelji na njihovi prejšnji študiji, v kateri so pokazali, da lahko rotenon, pogosto uporabljen kmetijski pesticid, narejen iz ekstraktov tropskih rastlin, pri podganah reproducira parkinsonske značilnosti.

»Opice imajo možgansko strukturo, ki je mnogo bolj podobna človeku kot podganam,« ugotavlja J. Timothy Greenamyre, dr. »Te študije o opicah zato podpirajo naše prejšnje ugotovitve, da lahko kronična izpostavljenost pesticidom povzroči parkinsonsko patologijo pri ljudeh.« Rezultati podpirajo tudi epidemiološke študije, ki kažejo, da kronična izpostavljenost okoljskim toksinom, kot so pesticidi, lahko prispeva k pojavnost Parkinsonove bolezni pri ljudeh.

V tej pilotni raziskavi sta bila dva opica zdravljena z rotenonom - eden v Greenamyrejevem laboratoriju na Univerzi Emory in drugi na laboratoriju Univerze v Washingtonu, dr. Marjorie Anderson. Živalim je rotenon dajal subkutano v obdobju 18 mesecev v enem primeru in 19 mesecev v drugi, preden se je razvila Parkinsonova patologija. Ko so opice kasneje pregledali možgane, so znanstveniki odkrili anatomske in biokemične spremembe, ki so bile skoraj enake glavnim nepravilnostim, ki so jih opazili pri Parkinsonovi bolezni, vključno z degeneracijo nigrostriatalne dopaminergične poti in pozitivnimi citoklazemskimi vključki v živčnih celicah.

Čeprav ta študija ne dokazuje, da rotenon povzroča Parkinsonovo bolezen, prispeva k prejšnjim vprašanjem o varnosti pesticidov in podobnih toksinov v okolju. »Menimo, da je to pomemben dokaz koncepta, da lahko to, kar jemo, pijemo, dihamo ali kako drugače izpostavimo, predispoziciramo k Parkinsonovi bolezni,« pravi Greenamyre.

Eden najbolj obetavnih novih zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni je rotigotin, ki deluje kot dopaminski agonist (zdravilo, ki nekatere receptorske celice zavira v razmišljanje, da jih aktivira dopamin). Za razliko od drugih dopaminskih agonistov, se rotigotin dostavi s kožnim obližem enkrat na dan, sistemom za dostavo, ki omogoča, da ravni zdravila v krvi ostanejo dosledne ves dan. Doslednost je ključnega pomena, ker lahko prevelika količina zdravila povzroči nenadzorovana gibanja in premalo lahko povzroči paralizo.

Prejšnje študije so pokazale, da imajo rotigotini lastnosti, ki ne samo zmanjšujejo simptome parkinsonije, ampak tudi ščitijo živčne celice v materialu nigra pred degeneracijo in smrtjo. Da bi raziskali te možne zaščitne lastnosti, so znanstveniki iz Schwarz BioSciences v Monheimu v Nemčiji testirali rotigotin na mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Rotigotinu smo miši dali subkutano v treh (visokih, srednjih in nizkih) odmerkih. Uporabili smo formulacijo zdravila s počasnim sproščanjem, tako da bi zdravljenje posnemalo konstantne, dolgotrajne lastnosti rotigotinskega obliža, ki ga uporabljajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo.

»Ko smo pregledali možgane miši po zdravljenju, smo ugotovili, da rotigotin ni le zmanjšal število degenerativnih nevronov v materialu nigra, temveč je ohranil tudi gostoto celičnih povezav, ki izvirajo iz tega področja možganov,« pravi Dieter Scheller, Dr. "Učinki so bili pri nizkih odmerkih pomembni in so postali bolj izraziti, ko so se odmerki povečevali." Rezultati študije kažejo, da ima rotigotin vsaj nevroprotektivne lastnosti, vsaj pri mišjih modelih. Scheller in njegovi sodelavci nameravajo nadaljevati s svojimi raziskavami pri drugih živalskih vrstah.

Nedavni poskusi kažejo, da vaja lahko ščiti pred izgubo dopaminskih nevronov in tako pomaga upočasniti ali preprečiti razvoj Parkinsonove bolezni, v skladu z novimi raziskavami na podganah, ki so jih izvedli raziskovalci na Univerzi v Pittsburghu in na Univerzi v Teksasu. Ta raziskava je spodbudna novica za ljudi s Parkinsonovo boleznijo, ki iščejo varne in učinkovite načine za zaustavitev napredovanja bolezni.

V preteklih raziskavah so raziskovalci poročali, da bi podgane, ki so morale uporabiti okončine, ki so posnemale učinke Parkinsonove bolezni, ponovno vzpostavile motorične sposobnosti v enem tednu telesne dejavnosti. Ko so znanstveniki kasneje pregledali možgane podgan, so ugotovili, da so podgane, ki so prisiljene biti aktivne, izgubile manj dopaminskih nevronov kot sedentarni podgani.

»Vendar pa je bil problem s temi študijami,« pravi dr. Michael J. Zigmond z Univerze v Pittsburghu. "Injekcije nevrotoksina, ki se uporablja za posnemanje Parkinsonove bolezni, so bile narejene tako, da povzročijo zelo nenadno smrt dopaminskih živčnih celic - proces, ki ne spominja na počasno, progresivno naravo Parkinsonove bolezni pri ljudeh."

Tako so Zigmond in njegovi kolegi ponovno opravili študijo, tokrat z vbrizganjem nevrotoksina - 6-hidroksidopamina (6-OHDA), ki selektivno cilja na dopaminske nevrone - neposredno v korpusno strainum, področje možganov, kjer se projekcije dopamina običajno končajo. To je povzročilo veliko počasnejšo in progresivno izgubo dopaminskih nevronov - napredovanje, ki se je začelo v korpusnem stresumu, nato pa se je razširilo nazaj v zadevo substantia nigra. »Verjamemo, da se tak vzorec smrti dopaminskega nevrona približuje vzorcu, ki se pojavi pri Parkinsonovi bolezni,« pravi Zigmond. "Pokazali smo tudi, da lahko takšne lezije naredimo tako pri miših kot pri podganah."

V drugi študiji so bile podgane ponovno prisiljene vaditi. Ko so analizirali vse možgane živali za prisotnost dopaminskih nevronov, so tisti, ki so jih izvajali, pokazali skoraj popolno blokado toksičnih učinkov 6-OHDA. Vaja je zaščitila njihove dopaminske nevrone od nevrotoksina.

»Pri miših smo opazili primerljive učinke,« ugotavlja Zigmond. "To odpira možnost uporabe gensko spremenjenih miši za preučevanje vpletenosti specifičnih genov tako v razvoj bolezni kot v zaščitne učinke telesne dejavnosti in druge možne terapije."

Na univerzi Columbia je dr. Serge Przedborski in njegovi sodelavci proučevali na videz kritično vlogo, ki jo ima protein, imenovan ciklooksigenaza tipa 2 (COX-2), v napredovanju Parkinsonove bolezni. Čeprav so najbolj znani za spodbujanje vnetja, povezanega z artritisom, COX-2 proteini povzročajo vnetje poškodovanih tkiv po celem telesu, tudi v možganih. Protivnetni inhibitorji COX-2, ki se zdaj uporabljajo predvsem za zdravljenje artritisa, se lahko zato izkažejo za koristne pri upočasnitvi napredovanja Parkinsonove bolezni.

V preteklih študijah so raziskovalci iz Kolumbije ugotovili, da so po miših injicirali nevrotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), ki stimulira Parkinsonove simptome tako, da ubija nevrone, ki sodelujejo pri nadzoru gibanja. Izraz COX-2 se je povečal v mišičevih srednjih možganih, zlasti v živčnih celicah, ki uporabljajo dopamin kot njihov nevrotransmiter. Z uporabo človeških postmortemskih vzorcev so raziskovalci tudi pokazali, da je bila količina beljakovin COX-2 pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo višja kot pri tistih brez bolezni.

»Ti rezultati kažejo, da obstaja povezava med boleznijo in prisotnostjo in količino te beljakovine v možganih,« pravi Przedborski.

Med različnimi mehanizmi celične smrti, ki so bili identificirani, je poseben interes za raziskovalce, ki preučujejo Parkinsonovo in druge nevrodegenerativne bolezni, programirana (ali apoptotična) celična smrt, za katero je znano, da se pojavlja pri teh boleznih. Przedborski in njegovi sodelavci so pred kratkim raziskali, ali je protein COX-2 vključen v apoptotično smrt živčnih celic pri Parkinsonovi bolezni. Z modelom miši MPTP so povzročili Parkinsonove simptome pri dveh skupinah miši - tistih z COX-2 proteinom in tistimi brez njega. »Ugotovili smo, da je v odsotnosti proteina COX-2 količina apoptotične celične smrti, ki jo povzroča MPTP, zmanjšana za 40 odstotkov,« pravi Przedborski. "V celoti gledano, te ugotovitve kažejo, da lahko v modelu miši MPTP, protein COX-2 igra vlogo v procesu, ki vodi do smrti celic, ki so vpletene v nadzor gibanja, s poseganjem v proces programirane celične smrti."

Przedborski namerava potrditi to vlogo za COX-2 protein z raziskavo, ali se intenzivnost celične smrti poveča pri miših, ki imajo presežek COX-2 proteina. »Razumevanje tega, kako ta beljakovina moti te mehanizme, nas lahko pripelje do odkrivanja zdravil, ki bi nam omogočila nadzor te beljakovine pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, kar lahko vodi do zmanjšane resnosti simptomov bolezni,« pravi Przedborski.