Posamezen nevron lahko nosi več kot 1000 mutacij | 2020

Vsebina:

Anonim

"Ugotovili smo, da so geni, ki jih možgani uporabljajo predvsem geni, ki so najbolj krhki in najverjetneje mutirani," pravi Christopher Walsh, raziskovalec HHMI v bolnišnici Boston Children's Hospital, ki je vodil raziskavo. Walsh, Peter Park, računalniški biolog na Medicinski šoli Harvard, in njihovi sodelavci so poročali o svojih ugotovitvah v izdaji 2. oktobra 2015 Znanost .

Še ni jasno, kako te mutacije, ki se pojavljajo v naravi, vplivajo na funkcijo normalnega možganov ali v kakšnem obsegu prispevajo k bolezni. Toda s sledenjem distribucije mutacij med celicami Walsh in njegovi sodelavci že spoznavajo nove informacije o razvoju človeških možganov. "Genom posameznega nevrona je kot arheološki zapis te celice," pravi Walsh. "Mi lahko preberemo linijo v vzorcu skupnih mutacij. Zdaj vemo, da bi lahko, če bi pregledali dovolj celic v dovolj možganih, dekonstruirali celoten vzorec razvoja človeških možganov."

Celice različnih oblik, velikosti in funkcij so intimno prepletene v možganih, znanstveniki pa se že stoletja sprašujejo, kako se ta raznolikost generira. Znanstveniki so še bolj zainteresirani za variabilnost genoma med nevroni zaradi dokazov iz Walshovega laboratorija in drugih, da lahko mutacije, ki vplivajo le na majhen del celic v možganih, povzročijo resne nevrološke bolezni. Do nedavnega pa so znanstveniki, ki so želeli raziskati to raznolikost, ovirali zaradi majhne količine DNK znotraj nevronov: čeprav so raziskovalci lahko izolirali genetski material od posameznega nevrona, preprosto ni bilo dovolj DNK za zaporedje, tako da je bila celica od celice do celice premalo. primerjave ni bilo mogoče.

Walshova ekipa se je lotila trenutne študije zahvaljujoč tehnologiji, ki je v zadnjih nekaj letih postala dostopna za ojačanje polnih genomov posameznih celic. Ker je zdaj na voljo veliko DNK, lahko znanstveniki popolnoma zapolnijo genom posameznega nevrona in ga preiščejo na mestih, kjer se genetska koda te celice razlikuje od genetske kode drugih celic.

Znanstveniki so izolirali in sekvencirali genome 36 nevronov iz zdravih možganov, ki so jih po smrti smrti podarili trije odrasli. Za primerjavo, znanstveniki so tudi sekvencirali DNA, ki so jo izolirali iz celic v srcu vsakega posameznika. Ta napor je prinesel gore podatkov in Walshova skupina se je združila s Parkom in Seminom Leejem, podoktorskim sodelavcem v skupini Park, da bi razumela vse to.

Ugotovili so, da je genoma vsakega nevrona edinstven. Vsaka je imela več kot 1000 točkovnih mutacij (mutacije, ki spremenijo eno črko genetske kode) in le nekaj mutacij se je pojavilo v več kot eni celici. Še več, narava variacije ni bila ravno to, kar so znanstveniki pričakovali.

"Pričakovali smo, da bodo te mutacije videti kot mutacije raka," pravi Walsh in pojasnjuje, da mutacije raka nastanejo, ko je DNK nepopolno kopirana v pripravi za delitev celic, "vendar imajo v resnici edinstven podpis. v možganih se večinoma zdi, da se pojavijo, ko celice izražajo svoje gene. "

Nevroni se ne delijo in večino časa je njihova DNK tesno združena in zaščitena pred poškodbami. Ko mora celica vklopiti gen, odpre DNK, izpostavi gen, tako da ga je mogoče kopirati v RNA, prvi korak v proizvodnji beljakovin. Na podlagi tipov in lokacij mutacij, ki so jih našli v nevronih, so znanstveniki sklenili, da se je večina poškodb DNK pojavila med tem postopkom odvijanja in kopiranja.

Medtem ko je bila večina mutacij v nevronih edinstvena, se je majhen odstotek pojavil v več kot eni celici. To je pokazalo, da so te mutacije nastale, ko se prihodnje možganske celice še vedno delijo, proces, ki je pred rojstvom končan. Te zgodnje mutacije so bile prenesene kot celice, razdeljene in preseljene, znanstveniki pa so jih lahko uporabili za rekonstrukcijo delne zgodovine razvoja možganov.

"Vedeli smo, da so celice, ki delijo določeno mutacijo, povezane, zato bi lahko pogledali, kako so bile različne celice pri odraslih med razvojem povezane," pojasnjuje Mollie Woodworth, podoktorski raziskovalec v laboratoriju v Walshu. Njihovo kartiranje je razkrilo, da se lahko tesno povezane celice v odraslih možganih dokončno odmaknejo. Eno obliž možganskega tkiva bi lahko vsebovalo celice iz petih različnih linij, ki so se razlikovale, preden se je možgani v razvoju celo ločili od drugih tkiv ploda. "Mogoče smo identificirati mutacije, ki so se zgodile res zgodaj, preden so možgani obstajali, in ugotovili smo, da so celice, ki so imele te mutacije, ležale poleg celic, ki so imele popolnoma različne mutacije," pravi Woodworth. Pravzaprav so znanstveniki ugotovili, da bi bil lahko določen nevron tesneje povezan s celico v srcu kot s sosednjim nevronom.

Znanstveniki pravijo, da bi prepletajoče se celice z različnim razvojnim izvorom lahko zaščitile možgane pred posledicami potencialno škodljivih mutacij. Čeprav je bila večina mutacij, ki so jih znanstveniki katalogizirali, neškodljiva, so naleteli na mutacije, ki so motile gene, ki lahko, če se poškodujejo v možganih, povzročijo bolezni. "Z zelo mešanimi populacijami celice, ki so druga poleg druge in odgovorne za podobno nalogo, niso zelo tesno povezane med seboj, zato verjetno ne bodo imele enake škodljive mutacije," pravi Michael Lodato, ki je tudi podoktorski raziskovalec v Walshovem laboratoriju. To bi lahko zmanjšalo tveganje za določeno mutacijo, ki bi motila lokalizirano delovanje možganov, pojasnjuje.

Kljub temu znanstveniki pravijo, da lahko ta množica mutacij vpliva na delovanje normalnih možganov. "V kakšnem obsegu te klonske mutacije običajno oblikujejo razvoj možganov na negativen ali pozitiven način?" pravi Walsh. "V kolikšni meri imamo obliž možganov, ki ne deluje popolnoma pravilno, vendar ne toliko, da bi jo imenovali bolezen? To je veliko odprto vprašanje."