Študija razkriva ključno strukturo telomaznega encima, tarče za zdravila proti raku: prekomerna aktivacija telomeraze pri 90 odstotkih malignih tumorjev je povzročila, da je nenavaden encim glavna tarča prizadevanj za razvoj zdravil | 2020

Vsebina:

Anonim

Ponavljajoča se zaporedja DNK na koncih kromosomov, imenovanih telomeri, služijo kot zaščitne kape (pogosto v primerjavi s plastičnimi konicami za vezalke). Ko se celice delijo, se njihovi telomeri postopoma skrajšajo, dokler se celice ne prenehajo deliti. Enzim telomeraze podaljša telomere z dodajanjem več ponovljivih zaporedij DNA. Aktivna je v celicah, ki se morajo neprekinjeno deliti, kot so matične celice in približno 90 odstotkov malignih tumorjev.

"Od odkritja telomeraze in njene prekomerne aktivacije pri raku so ljudje prepoznali velik terapevtski potencial za zdravljenje raka, ki so usmerjeni v telomerazo, vendar v kliniki še vedno ni takega zdravila, del tega pa je tudi pomanjkanje razumevanja. podrobno strukturo encima, «je dejal Michael Stone, izredni profesor za kemijo in biokemijo na UC Santa Cruz in višji avtor članka.

Telomeraza je nenavaden encim, ker je sestavljen iz proteinske komponente in RNA komponente. Beljakovina je vrsta encima, imenovane reverzna transkriptaza, ki naredi DNA kopije RNA sekvenc. Komponenta RNA zagotavlja predlogo, ki jo encim kopira, da generira zaporedje telomere DNA.

"Predloga je tir, po kateri teče encimski vlak, in kar je edinstveno s telomerazo, je, da je tir sestavni del samega encima," je dejal Stone.

Enzim kopira isti kratek segment vzorca RNA znova in znova, da se ustvari ponavljajoča se DNA telomera. Ena od skrivnosti je bila, kako je kopirana sekvenca tako natančno definirana, saj je relativno majhen segment veliko večje telomerazne RNA. Stoneova skupina je rešila strukturo območja, ki se imenuje domena, ki se veže na RNA, in njihove ugotovitve pojasnjujejo, kako je meja šablone določena z medsebojnim delovanjem proteinov in RNA komponent telomeraze.

V bistvu vezna domena veže en konec RNA tako, da se lahko samo določeno zaporedje premika skozi aktivno mesto encima, kjer poteka kopiranje. Ko encim kopira zaporedje šablon, potegne RNA skozi aktivno mesto, dokler ni več levega odmika, na kateri točki molekularno "vlečenje vojne" med vezno domeno in reverzno transkriptazo ustavi gibanje RNA v aktivno strani.

"Reverzna transkriptaza vleče RNA, vendar strukturna odpornost domene, ki veže RNA, prepoveduje gibanje več RNA, in tako je definirana meja predloge," je dejal Stone.

Nato se encim ponastavi na začetek zaporedja predloge in se začne znova. Stoneova skupina je pokazala, da del RNA, ki je vezan na beljakovino, tvori strukturo, znano kot zanko RNA stebla, in beljakovinska struktura v vezni domeni je zagozdena v podnožje RNA stebla, sidranje na mestu.

»Naš model je skladen z ugotovitvami drugih študij telomeraze in neposredno razkriva funkcionalni mehanizem,« je dejal Stone. "Kar je to zanimivo za racionalno oblikovanje zdravil, je, da je definicija meje predloge zelo specifična značilnost telomeraze. Naše celice so polne drugih vrst polimeraznih encimov, zato je pomembno oblikovati zdravilo, ki cilja samo na telomerazo."