Dešifriranje skrivnosti: nova raziskava daje namige za genetsko, nevrološko in molekularno osnovo avtizma | 2020

Vsebina:

Anonim

Raziskava zagotavlja nove nasvete za genetsko, nevrološko in molekularno osnovo te še vedno skrivnostne bolezni.

Avtizem je uničujoča motnja, ki prizadene dva do šest od vsakih 1000 otrok - večinoma fantov. Avtizem dejansko zajema široko paleto simptomov - imenovano motnjo avtističnega spektra (ASD) - vključno z različnimi stopnjami vedenjskih, razvojnih in senzoričnih pomanjkljivosti. Mnogi ljudje so se prvič zavedali avtizma s filmom Rain Man iz leta 1988, v katerem je Dustin Hoffman nastopil kot srednjoletni avtistični človek. Hoffman je prikazal avtističnega učenca z ogromnimi duševnimi zmožnostmi. V resnici le 10 odstotkov avtističnih ljudi kaže genialne znake - običajno v matematiki, glasbi in umetnosti.

Čeprav je avtizem že dolgo opredeljen kot genetska bolezen, je bilo težko izslediti gene, ki prispevajo k avtizmu. Za razliko od Huntingtonove bolezni ali Down sindroma, pri katerem je podedovan en gen ali celoten kromosom, so mnoge mutacije genov verjetno vključene v avtizem. Sedaj so laboratoriji dr. Jamesa Milloniga in dr. Linda Brzustowicz z Univerze za medicino in zobozdravstvo Univerze v New Jerseyju in Rutgersu izolirali specifični gen, ki prispeva k ASD.

Pri iskanju gena so se raziskovalci osredotočili na prejšnje raziskave, ki kažejo, da imajo avtistični ljudje pogosto manjši možgani, ločeno strukturo na zadnji strani možganov. »Za mali možgani se domneva, da nadzorujejo številne funkcije, ki so prizadete pri avtističnih otrocih, kot sta jezik in razpon pozornosti,« pravi Millonig.

Njihov naslednji namig je prišel iz študij mutantnih miši. Miševi z mutacijo v genu ENGRAILED 2 (EN2) imajo tudi manjši možganski tumor. Medtem ko znanstveniki še niso odkrili gena, ki povzroča avtizem, so identificirali določeno regijo kromosoma, ki jo avtistični otroci podedujejo pogosteje kot njihovi nenavtični bratje in sestre, kar kaže, da regija prispeva k bolezni. Millonig in Brzustowicz sta spoznala, da ta identificirana regija vsebuje gen EN2.

V prejšnjem delu so Millonig in njegovi sodelavci odkrili dve dedni variaciji v zaporedju DNK gena EN2. »Te specifične variacije so dvakrat bolj podedovane z avtističnimi brati in sestrami,« pravi Millonig. V prvotni študiji, objavljeni v majski številki Molecular Psychiatry, je skupina testirala DNK 167 družin z avtizmom. Zdaj so te teste ponovili v dodatnih 381 družinah. Dokazi iz skupno 548 družin krepijo primer EN2 kot gena avtizma.

Gen EN2 kodira protein, imenovan transkripcijski faktor, ki se veže na DNA celic, da nadzoruje izražanje desetine ali celo stotine drugih genov. Zato bi lahko imela sprememba EN2 daljnosežne učinke na razvoj in vedenje možganov.

Naslednji korak v tej vrstici raziskav bo pokazati, da spremembe v EN2 vplivajo na funkcijo transkripcijskega faktorja. »Upamo, da bomo z identifikacijo tega in drugih genov, vključenih v avtizem, lahko odkrili posameznike z velikim tveganjem za avtizem in uporabili zgodnje intervencije, da bi zmanjšali simptome, ko se razvijajo,« pravi Millonig.

V drugih raziskavah je dr. Gene Blatt in njegovi sodelavci na Medicinski fakulteti v Bostonu ugotovili, da je specifična vrsta receptorja za nevrotransmiter acetilholin izražena na nižjih ravneh v določenem možganskem območju avtističnih ljudi v primerjavi s kontrolami.

Nevrotransmiterji so majhne molekule, ki se na specifičnih receptorjih na nevronih vežejo tako, da pošljejo inhibitorne ali ekscitacijske signale. Komunikacija v možganih je odvisna od kompleksnih vezij med celicami, ki pošiljajo sporočila drug drugemu. Blatt domneva, da se pri avtizmu lahko moti občutljivo ravnovesje vzbujevalnega in inhibitornega vnosa v določena možganska področja.

»Z določitvijo, katere nevrokemikalije prizadenejo avtistični možgani, lahko začnemo razumeti osnovne mehanizme, ki povzročajo vedenje, ki ga vidimo z avtizmom,« pravi Blatt.

V prejšnjem delu je Blatt ugotovil spremembe v inhibitornem nevrotransmiterju GABA. Te spremembe so se pojavile posebej v hipokampusu - možganski strukturi, ki je ključna za učenje in spomin - ter v malih možganih. Ugotovili so tudi zmanjšanje receptorjev tipa 2A za serotonin, še en nevrotransmiter, v območju korteksa.

Delo iz druge skupine je nato ugotovilo spremembe v receptorjih za ekscitacijski nevrotransmiter, acetilholin. Pri avtizmu se je v določenih predelih možganske skorje pojavilo manj receptorjev, ki se uporabljajo za kompleksno obdelavo misli. Vse te predhodne raziskave kažejo, da je pri avtizmu prizadetih več nevrotransmiterskih sistemov.

V tej študiji so Blatt in njegovi sodelavci pregledali vzorce tkiv možganov štirih avtističnih bolnikov in štirih nenavtičnih ljudi, starih od 19 do 30 let. Ugotovili so zmanjšanje muskarinskih receptorjev tipa 2, enega od receptorjev za acetilholin. Da bi videli te spremembe, so uporabili kemikalijo za radioaktivno označevanje, ki se specifično veže na muskarinske receptorje.

Spodnja oljka (IO) je struktura možganskega debla, ki tvori neposredno povezavo z majhnim mozgom. Blatt je teoretiziral, da je IO lahko mesto, kjer so bile receptorske ravni različne, ker avtizem vpliva na velikost posameznih nevronov IO. Znižana receptorska ekspresija se je pojavila samo v enem specifičnem območju IO, imenovanem medialni dodatek oljk. V štirih drugih podregijah IO označevanje ni razkrilo nobene razlike med avtističnimi in kontrolnimi možgani.

»Te študije ne razkrivajo le pomembnih sprememb v nevrotransmiterskih sistemih avtističnih možganov, temveč tudi specifične regije možganov, v katerih se pojavljajo,« pravi Blatt. "Te informacije lahko skupaj pomagajo farmacevtskim podjetjem pri razvoju zdravil, ki so posebej usmerjena na osnovne vzroke avtizma in ne samo na vedenjske simptome."

Dr. Daniel Buxhoeveden z Univerze v Južni Karolini je iskal razlike v organizaciji nevronov v avtističnih možganih. On in njegovi sodelavci, dr. Eric Courshesne in dr. Katerina Semendeferi z Univerze v Kaliforniji v San Diegu so opazili spremembe v določenih regijah skorje, ki zagotavljajo nasvete za neuralno sestavo avtističnega vedenja.

Celice možganske skorje so razporejene v funkcionalne enote, imenovane mini stolpci. Vsako od teh drobnih vertikalnih struktur sestavlja okoli sto nevronov, ki delujejo kot kohezivna enota. Aksoni in dendriti, ki jih nevroni uporabljajo za pošiljanje in sprejemanje informacij, tvorijo vlaknene snope, ki povezujejo stolpce med seboj. »Te povezave za vhodne in izhodne informacije so analogne žicam v računalniku,« pravi Buxhoeveden.

V vzorcih tkiva dveh avtističnih možganov - enega 41-letnega odraslega in drugega tri-in-polletnega otroka - so se mini stebri nevronov zdeli ožji in bližji skupaj, zato so številnejši kot v možganih treh normalnih odraslih. Tesno zloženi stebri so se pojavili le na določenih predelih skorje. Raziskovalci so videli največjo razliko v predelu možganov, za katerega so mislili, da je mesto najbolj kompleksne obdelave - frontalni korteks. Del skorje, ki obdeluje vizualne informacije, ki vsebujejo običajne kolone.

Avtistični otrok je imel enako velikostni stolpec kot odrasli bolnik z avtizmom, «pravi Buxhoeveden,» kar kaže na nenavadno hiter zgodnji razvoj, kakršen je bil pri Downovem sindromu. «

Ker so enote kolone manjše in bolj gosto zapakirane v te avtistične možgane, vendar velikost možganov ostaja enaka, se zdi, da avtistični možgani vsebujejo več predelovalnih enot, pravi Buxhoeveden. Če se vrnemo k računalniški analogiji, upošteva posledice: »Računalniško modeliranje je pokazalo, da imajo manjše procesne enote večjo prilagodljivost informacij,« pravi. »Vhodni signali se lahko porazdelijo na več enot, s čimer se vsaki enoti omogoči, da obravnava bolj specifičen del celotnega signala.«

Takšna izboljšana obdelava se lahko kaže kot potencial za velike duševne sposobnosti, ki se pojavljajo pri avtističnih študentih, čeprav je to strogo špekulativno, pravi Buxhoeveden. "Druga možnost je," predlaga Courshesne, "da imajo manjši stolpci manjšo funkcionalno zmogljivost, kar lahko pojasni, zakaj imajo avtistični otroci zmanjšano sposobnost obdelovanja kompleksnih družbenih in čustvenih informacij."

Druga skupina raziskovalcev je uporabila nevroznanje slik, skupaj z meritvami človeškega vedenja, da bi raziskala avtistične možgane. Doktorica Nicole Gage z univerze v Kaliforniji, Irvine, je uporabila magnetoencefalografijo (MEG) za raziskovanje živčnih korelacij občutljivosti zvoka in pomanjkanja jezika pri avtističnih otrocih. Mnogi otroci z avtizmom zavlačujejo z razvojem jezika, bodisi da sploh ne govorijo ali imajo zelo omejeno jezikovno sposobnost.

Avtistični otroci imajo pogosto tudi posebno občutljivost za zvok. "Avtistični ljudje lahko postanejo zelo zaskrbljeni in razburjeni, ko slišijo določene vrste zvokov," pravi Gage. Njen cilj je opredeliti možganske sisteme, ki so odgovorni za te motnje.

Najprej je preizkusila avtistične in tipične otroke, stare od 8 do 11 let, na njihovo sposobnost, da med seboj razlikujejo podobne zvoke. Čeprav nobena skupina otrok ni bila tako uspešna kot odrasli, so avtistični otroci pokazali slabšo uspešnost kot nenavtični otroci njihove starosti. Ta test je predstavil poenostavljeno različico sposobnosti razločevanja kompleksnih značilnosti človeškega govora.

Nato so otroci opravili isto nalogo, medtem ko so znanstveniki uporabljali MEG za merjenje možganske aktivnosti iz slušne skorje, ki obdeluje občutek zvoka. MEG je neinvazivna tehnika, ki je zelo občutljiva na odziv možganov na zvoke. To delo spada med redke študije MEG, ki so bile izvedene z avtističnimi otroki.

Raziskovalci so izmerili odziv možganov, imenovan M100, neuromagnetni signal, ki odraža aktivnost korteksa po predstavitvi zvoka. Študije so razkrile »sploščen« odziv možganov na zvok pri avtističnih otrocih. »Otroci z avtizmom so imeli veliko manjši dinamični razpon za iste zvoke kot njihovi vrstniki,« pravi Gage. »To manjše območje lahko kaže na zmanjšano zmožnost razumevanja kompleksnega, hitrega človeškega govora. Na primer, da bi natančno dekodirali govor, moramo biti zmožni prepoznati razliko med zvoki, kot sta »b« na plaži in »p« v breskev. To počnemo brez zavestnega napora, čeprav se razlikovanje zgodi v samo 20 do 40 tisočinah sekunde. "

Za tiste, ki ne morejo hitro in enostavno narediti te razlike, lahko razumevanje vsakdanjega govora postane težavno ali celo nemogoče. »Te nevroznanstvene ugotovitve lahko predstavljajo nevronski« odgovor », zakaj avtistični otroci kažejo slabo dojemanje zvoka govora,« pravi Gage.