Novi vpogledi v hormonsko terapijo poudarjajo, ko estrogen najbolje pomaga možganom | 2020

Vsebina:

Anonim

Hormonska terapija (HT), ki se je prej imenovala hormonsko nadomestna terapija, vključuje dajanje estrogena ali progesterona samostojno ali v kombinaciji kot način zdravljenja simptomov menopavze, od vročih utripov do osteoporoze.

Čeprav nekatere študije poročajo o pozitivnih učinkih HT, je pobuda za zdravje žensk (WHI) konec dolgoročne študije o HT marca 2004, ko so raziskovalci ugotovili, da je hormonsko zdravljenje pomembno povečalo možnosti žensk po srčnih boleznih, raku dojke in kapi. Nedavna študija WHI je pokazala, da dolgoročno hormonsko zdravljenje poveča tudi tveganje za upad kognitivnih sposobnosti in demenco.

»Mnoge ženske v menopavzi so v izgubi, poskušajo ublažiti simptome menopavze, ne da bi pri tem povzročile dodatne resne zdravstvene težave, kot so Alzheimerjeva bolezen ali bolezni srca,« pravi dr. Roberta Diaz Brinton z Univerze v Južni Kaliforniji. "Delamo v smeri boljšega razumevanja posledic in posledic dolgoročnih hormonskih nadomestkov, da bi pomagali tem ženskam pri sprejemanju boljših odločitev o svojem zdravju."

"Ugotovitve WHI so bile še posebej presenetljive," pravi Brinton, "glede na to, da so retrospektivne in prospektivne opazovalne analize pokazale, da lahko HT prepreči splošno kognitivno degeneracijo, kot tudi krčenje bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen."

Ena od težav pri izvajanju HT študij je nadzor vseh spremenljivk, ki so prisotne pri sodelujočih ženskah. Nekateri so imeli histerektomije, medtem ko so drugi še vedno imeli reproduktivne organe. Ženske se prav tako razlikujejo v časovnem obdobju med menopavzo in začetkom HT, kot tudi, kako dolgo so jemale hormone. Tudi načini zdravljenja se razlikujejo. Nekatere ženske jemljejo samo estrogen, druge pa kombinacije estrogena in progesterona. Odmerki so lahko ciklični ali konstantni.

Znanstveniki zdaj preučujejo te spremenljivke, da bi osvetlili, kako in zakaj HT lahko povzroči poslabšanje kognicije.

Živalski modeli se izkazujejo kot koristni v študiji HT, ker so možni boljši nadzori kot pri humanih študijah. Na primer, kot ženske, ženske miši doživljajo naravna ciklična nihanja ravni estrogena. Poleg tega med srednjim letom (17 mesecev za miši) hormonsko kolesarjenje postane nepravilno in hormonske ravni začnejo upadati, podobno kot pri ženskah v menopavzi. Znano je tudi, da imajo miši izgubo spomina, ko se starajo.

MS Jodi Gresack in dr. Karyn Frick z Oddelka za psihologijo na univerzi Yale sta v raziskavi, namenjeni proučevanju učinkov nenehnega in cikličnega estrogena na kognicijo, izkoristili podobnosti med samicami in ženskami.

Raziskovalci so odstranili jajčnike 32 miši srednjih let, preden so jih začeli z različnimi tečaji HT, ki so trajali tri mesece. Kontinuirana skupina je vsak dan dobivala injekcije estrogena, ciklični skupini so aplicirali estrogen vsakih štiri dni, kontrolna skupina pa je vsak dan dobivala injekcije brez estrogena.

Po treh mesecih so miši prestali različne kognitivne teste. V testu radialnega labirinta prostorskega vodnega izhoda so morale miši plavati v labirintu v obliki kolesa, dokler niso uspele najti potopljene poti pobega iz platforme. Miši smo testirali vsak dan dva tedna tako za prostorski referenčni spomin (dolgoročni pomnilnik za informacije, ki se med preskusom niso spremenile) kot za delovni spomin (kratkoročni pomnilnik za informacije, ki so se spremenile v vsakem preskušanju).

Miške s cikličnim režimom so naredile več napak referenčnega in delovnega spomina kot kontrolne miši. Ciklična skupina je prav tako naredila več napak referenčnega spomina kot miši, ki so prejemali kontinuiran estrogen.

Še en test, ki je osredotočen na prepoznavanje objektov, vrsto ne-prostorskega spomina. Mišem smo predstavili dva identična predmeta, dan kasneje pa skupaj z novim predmetom predstavili enega od teh predmetov. Drugi dan so raziskovalci izmerili, kako dolgo so miši preživele pregledovanje novega objekta. Ker imajo miši naravno tendenco, da raziskujejo nove predmete, bi morali miši z dobrim spominom za izvirne predmete več časa preučevati nov predmet. Tudi miši v kontrolni in kontinuirani skupini so presegale ciklične HT miši.

»Ti rezultati kažejo, da lahko režim zdravljenja vpliva na obseg, v katerem estrogen vpliva na staranje samic,« pravi Gresack. "Pri načrtovanju teh terapij pri ženskah v menopavzi je pomembno upoštevati dejavnike, kot je ciklična proti konstantni naravi hormonske terapije."

Drugi raziskovalci so proučevali učinke kontinuiranega v primerjavi z brez dajanja HT. Raziskovalci so odstranili jajčnike miši v starosti od 8 do 12 tednov in jih 47 dni zdravili s kontinuiranim estrogenom ali jih niso zdravili z estrogenom. Raziskovalci so nato žrtvovali miši v različnih časovnih obdobjih po izpostavljenosti estrogenu (v intervalih 5, 14, 28 in 47 dni) in jih pregledali za proizvodnjo beljakovin, povezanih z popravljanjem nevronov in nastankom stikov med nevroni. Delo sta opravila dr. Mary McAsey, dr. Robert Struble in sodelavci na Medicinski fakulteti Univerze v Južni Illinois; Dr. Craig Cady, univerze Bradley; in Britto Nathan z univerze Eastern Illinois.

Po petih dneh na estrogenu so miši, ki so jih zdravili estrogeni, proizvedli več beljakovin, pomembnih za popravilo in delovanje nevronov. Vendar pa se je s podaljšanim, neprekinjenim zdravljenjem z estrogenom ta učinek zmanjšal, in do 47. dneva so bili miši, obdelani z estrogeni, podobni mišim, ki niso bili obdelani z estrogeni, v nivojih popravljalnih proteinov. Poleg tega so na koncu eksperimenta miši, ki niso prejemale estrogena, pokazale povišanje možganskega proteina, povezanega z negativnimi vidiki staranja možganov, medtem ko miši, ki so jih zdravili estrogeni, niso.

»Še vedno je pomembno upoštevati ciklično naravo sproščanja estrogena, saj se hormon razporedi naravno, v reproduktivnih letih,« pravi McAsey.

Drug možen ključ za razumevanje pogosto nasprotujočih si rezultatov HT pri ženskah v menopavzi je preučiti kombinacije hormonov, ki jih dajemo. Raziskovalci Centra za staranje, Medical University of South Carolina, so preučili učinke progesteronske komponente mnogih hormonskih terapij.

Skupina, dr. Heather Bimonte-Nelson, Rachel Singleton, Brice Williams in Ann-Charlotte Granholm, dr. DDS, je pred tem pokazala, da je odstranitev jajčnikov pri starih podganah povečala prostorski delovni spomin ob hkratnem zmanjšanju povišanih ravni progesterona. Na podlagi teh ugotovitev so raziskovalci ugotovili, ali je dajanje progesterona podganam s ovariektomijo obrnilo pozitivne kognitivne učinke.

V študiji smo uporabili trideset podgan. Deset podgan je imelo jajčnike in dvajset podgan je imelo odstranjene jajčnike. Ovariektomirane podgane so nato razdelili v dve skupini: tiste, ki so prejemali progesteron, in kontrolno skupino, ki ni prejemala progesterona.

Kot v študiji Yale je bil za testiranje delovnega in referenčnega spomina uporabljen vodni labirint. Težava v labirintu se je spreminjala s povečano hitrostjo, kar je prisililo podgane, da si zapomnijo večje količine informacij. Podgane, ki so prejemale progesteron, so pokazale pomanjkljivosti pri učenju in spominjanju na labirint. Poleg tega so podgane, zdravljene s progesteronom, prav tako pokazale težave pri spominjanju številnih informacij, medtem ko se nezdravljene podgane uspešno zapomnijo.

Te ugotovitve kažejo, da je progesteron škodljiv za učenje navigacije skozi nova okolja in da povečuje kratkoročni primanjkljaj spomina pri starih podganah, pravi Bimonte-Nelson. »Rezultati podpirajo hipotezo, da progesteron med staranjem negativno vpliva na spomin,« pravi Bimonte-Nelson. »Negativni izid več študij, ki ocenjujejo kombinirani estrogen / progesteron HT, je lahko delno posledica neugodnih učinkov progesterona. Prihodnje raziskave za določitev posebnih učinkov, ki jih progesteron, sam in v kombinaciji z estrogenom, vpliva na možgane in učenje ter spomin, so ključnega pomena za razumevanje kompleksnih učinkov izgube ženskega hormona in ženske hormonske terapije.

Druga nedavna dela preučujejo, kako prisotnost progesterona prizadenejo dva uveljavljena zaščitna učinka estrogena, pomembna za Alzheimerjevo bolezen. Dr. Christian Pike, dr. Martin Ramsden in mag. Emily Rosario z oddelka za gerontologijo Univerze v južni Kaliforniji ter dr. Andrew Nyborg, dr. Michael Murphy in PhD Todd Golde iz farmakologije klinike Mayo Oddelku, so opravili dve študiji pri podganah, ki so prejemali estrogen, progesteron ali kombinacijo estrogena in progesterona. V eni študiji so preučevali preživetje nevronov, drugi pa preučevali kopičenje beta-amiloida. Beta-amiloid, nevrotoksični peptid, je dobro uveljavljen znak Alzheimerjeve bolezni.

V obeh študijah so samice podgan odstranili jajčnike. Po dvotedenskem obdobju okrevanja so podgane prejele eno od naslednjih terapij: placebo, samo estrogen, samo progesteron ali oba estrogen in progesteron.

V prvem poskusu so bile vrednosti šestih tednov hormonskega zdravljenja ovrednotene z nivoji beta-amiloidnega proteina. V primerjavi s kontrolnimi živalmi so pri podganah, osiromašenih s hormoni, opazili višje ravni beta-amiloidnega proteina. Skupina, ki je prejemala estrogen, ni doživela povečanja ravni beta-amiloida. Pri podganah, ki so prejemale kombinacijo estrogena in progesterona, čeprav progesteron ni zmanjšal koncentracije beta-amiloida, ni spremenil sposobnosti zdravljenja estrogena za zmanjšanje nivojev beta-amiloida.

V drugi študiji so podgane po dveh tednih hormonskega zdravljenja zdravili z blagim odmerkom nevrotoksina. Podgane, osiromašene s hormoni, so doživele največjo smrtnost nevronov. Pri podganah, ki so jih zdravili z estrogeni, so opazili zaščitni učinek proti nevronski smrti, medtem ko so podgane, ki so jih zdravili z estrogenom in progesteronom v kombinaciji, pokazale nevronsko smrt, kar kaže, da progesteron v tem modelu zavira nevroprotektivno delovanje estrogena.

"Skupaj ti podatki kažejo, da lahko vsaj nekaj nevro-zaščitnih učinkov estrogena zavira s progesteronom," pravi Pike. "Ko se ti rezultati uporabijo za človeško stanje, te ugotovitve kažejo na možnost, da lahko progesteronska komponenta HT zanika vsaj nekaj pozitivnih nevronskih učinkov estrogena."

V drugi študiji so Brinton in dr. Shuhua Chen s farmacevtske šole Univerze v Južni Kaliforniji raziskali učinek iniciacije HT na kognitivno degeneracijo.

Raziskovalci so ustvarili in vitro (nevrone v kulturi) modele, ki simulirajo tri različne scenarije časovnega toka HT. V modelu preprečevanja so bili nevroni v hipokampusu - možganski regiji, vključeni v učenje in spomin - izpostavljeni estrogenu pred izpostavljenostjo beta-amiloidu. V modelu zdravljenja so nevroni po izpostavljenosti beta-amiloidu dobili zdravljenje z estrogenom. Kontrolni model je prejel le zdravljenje z beta-amiloidom.

Nevroni v preventivni skupini so imeli bistveno večjo stopnjo preživetja kot tisti v skupini za zdravljenje in kontrolno skupino. Izpostavljenost estrogenu ni povečala stopnje preživetja nevronov, ki so bili prvič izpostavljeni beta amiloidu. Študija dokazuje, da so nevroni, zdravi v času izpostavljenosti estrogenu, pozitivno reagirali na estrogen, na delovanje nevronov in na preživetje, pravi Brinton. Nasprotno, če je nevron ob izpostavljenosti estrogenu bolan ali disfunkcionalen, ni koristi.

»Ta ugotovitev je skladna s kliničnimi študijami, pri katerih imajo ženske, ki so v času menopavze prejemale estrogensko hormonsko terapijo, pred kognitivno degeneracijo, manjše tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni kot ženske, ki nikoli niso prejele nobene vrste HT,« pravi Brinton. "Ti rezultati so tudi izredno skladni s kliničnimi podatki, ki kažejo, da lahko pri ženskah, ki so že doživele Alzheimerjevo bolezen ali so v 60. in 70. letih, hormonska terapija poslabša degenerativno stanje."