Dolgo pričakovana struktura ionskega kanala razkriva, kako se navdušeni nevroni ustalijo | 2020

Vsebina:

Anonim

Nove raziskave znanstvenikov Rockefellerjeve univerze in njihovih sodelavcev so podrobno opisale strukturo tega kanala, imenovano Slo2.2, in tako ponujajo vpogled v to, kako deluje.

"Slo2.2 pomaga nekaterim nevronom, da se vrnejo v stanje mirovanja z sproščanjem pozitivno nabitih kalijevih ionov, ki iztekajo na nenavadno hitro stopnjo," pravi avtor študije Roderick MacKinnon, profesor John D. Rockefeller, vodja laboratorija za molekularno nevrobiologijo in biofiziko. in raziskovalca medicinskega inštituta Howarda Hughesa. "Vendar pa je bilo malo znanega o tem, kako se ta posebna vrsta kanala odpre in zapre, kaj šele, kako kalij izvaja tako nenavadno visoko stopnjo."

"Določili smo strukturo kanala v njegovem neaktivnem, zaprtem stanju - pomemben korak k razumevanju mehanizma, s katerim Slo2.2 prispeva k normalni funkciji nevronov v možganih in drugje," dodaja MacKinnon. Raziskava je bila objavljena 5. oktobra Narava .

Signali, ki prenašajo informacije v živčni sistem, so generirani z električno nabitimi atomi, ki se gibljejo v in iz nevronov. Običajno, ko se nevron požari, pozitivno nabiti natrij vrže v celico, kar povzroči utrip električne aktivnosti, ki se umiri, ko pozitivno nabit kalij poplavi.

V določenih okoliščinah se morajo električni impulzi v živčnem sistemu prenašati na visoki frekvenci. Toda predolga previsoka frekvenca lahko povzroči nenadzorovano električno aktivnost, kot jo vidimo pri epilepsiji, in lahko poškoduje celice. Iz tega razloga so se razvili mehanizmi, da bi se proces zaščitil. Slo2.2 je osnova enega takšnega zaščitnega mehanizma.

Ionski kanal Slo2.2 to počne tako, da se odzove na natrij, ki vstopi v celico med električnim impulzom. Po odprtju Slo2.2 kalij izteče iz celice in tako ponovno vzpostavi notranje električno stanje celice. To ni edini kanal, skozi katerega potuje kalij; vendar pa ioni skozi Slo2.2 tečejo desetkrat hitreje kot večina drugih kalijevih kanalov.

Mutacije v genu, ki kodira Slo2.2, so povezane z motnjami v duševnem razvoju in epilepsijo. Približno desetletje so raziskovalci v laboratoriju MacKinnon delali na dešifriranju strukture ionskih kanalov, da bi bolje razumeli, kako deluje v normalnih okoliščinah in pri boleznih.

Prvi avtor Richard Hite, postdok v laboratoriju, je prevzel nalogo kristalizacije beljakovin z namenom kartiranja vseh njegovih atomov. Strukturo nekaterih beljakovin lahko določimo z metodo, imenovano kristalografija z rentgenskimi žarki, ki vključuje snemanje visokoenergijskih rentgenskih žarkov na kristaliziranem proteinu in odkrivanje vzorca, ki nastane, ko se žarki odbijajo od molekul v kristalu.

Vendar je protein Slo2.2 upiral kristalizaciji, morda zaradi njene velike velikosti, zato se je Hite odločil, da bo poskusil nov pristop strukturne biologije, imenovan cryo-elektronska mikroskopija (EM).

Cryo-EM se zanaša na hitro zamrzovanje molekule v številnih naključnih usmeritvah, namesto da jo molči v kristal. Hite je izvedel izračune z uporabo približno 25.000 neodvisnih posnetkov kanala Slo2.2, od katerih vsak zagotavlja drugačno perspektivo, in jih uporabil za izdelavo tridimenzionalnega modela oblike molekule.

V enem letu so raziskovalci pridobili popolno strukturo za Slo2.2 v zaprtem stanju. Odkrili so kanal s štirikratno simetrijo. V celici, kjer se začne pot kalijevega iona, tvorita dve regulatorni domeni (iz vsake od štirih podenot) tvoritveni obroč, ki se mora odpreti, da lahko kalij preide. Ta obroč pa ustvarja masivni lijak; ko je kanal zaprt, je konica tega lijaka blokirana.

S tem odkritjem so raziskovalci lahko bolje razumeli, kako Slo2.2 tako hitro izvaja ione. Ko so preslikali električne naboje po površini kanala, so ugotovili, da ima lijak močno negativni naboj. Pritegne pozitivno nabit kalij, tako da ustvari bazen ionov, ki čakajo na izhod, ko se odpre vrata.

Ko je nekdanji prstan presežen, bi ion prešel celično membrano skozi del beljakovine, imenovan filter selektivnosti, ki omogoča prehod samo kalija.

"Poleg tega, da nam daje nov vpogled v osnovno konfiguracijo tega kanala, ta nova struktura pojasnjuje tudi, kako Slo2.2 pomaga hitro zmanjšati notranji naboj nevrona in ga tako hitro vrniti v stanje mirovanja," pravi Hite. "Naš naslednji korak je določiti strukturo Slo2.2, ko bo odprta, kar bi pomagalo razložiti, kako prihod natrija narekuje, da kanal odpre in dovoli izločanje kalija."