Vpogled v delovanje novega razreda antidepresivov | 2020

Vsebina:

Anonim

Nedavno odkritje sistema za molekularno pomnoževanje, ki ga je izvedla ekipa Rockefellerjeve univerze, pomaga razložiti, kako droge spreminjajo signalizacijo možganov v določenih nevronih in tako proizvajajo antidepresiven učinek. Rezultati, objavljeni 15. septembra v Molekularna psihiatrija , osredotočimo se na signalni receptor, znan kot mGluR5 na nevronih.

"Naši poskusi kažejo, da mGluR5 ojača celični odziv na kemični signal in da z blokiranjem receptorjev mGlur5 v zaviralnih nevronih, ki sodelujejo pri depresiji, lahko te nove terapije dosežejo antidepresivni učinek," pravi višji avtor Paul Greengard, profesor Vincent Astor Laboratorij za molekularno in celično nevroznanost. "Ker se mGluR5 šteje za tarčo pri zdravljenju različnih nevroloških motenj, vključno s Parkinsonovo boleznijo in sindromom krhkih X, lahko naše raziskave vplivajo na terapije za bolezni, ki presegajo depresijo."

Pot do mGluR5 se je začela s molekulo p11. Leta 2006 so Greengardov laboratorij in njihovi sodelavci povezali znižane ravni p11, ki povečajo občutljivost nevronov na kemično sporočilo serotonina, do depresije. To odkritje je pomagalo razložiti, kako deluje selektivni zaviralec prevzema serotonina (SSRI) in je omogočil njihovo izboljšanje.

Sedaj je raziskovalna skupina, ki jo je vodil prvi avtor Ko-Woon Lee, znanstveni sodelavec v laboratoriju, želela videti, ali ima p11 podoben učinek na drugačen signalni sistem v možganih. Ker se uvrščajo med receptorje, ki jih usmerja novi razred antidepresivov, so se osredotočili na mGluR5, ki se odziva na številne kemične signale.

V možganih sta p11 in mGluR5 tako v celicah, ki proizvajajo glutamat kot tudi v tistih, ki proizvajajo konkurenčni signal, GABA. Glutamat signalizira takojšnje delovanje nevronov, medtem ko ima GABA nasproten učinek, ki ga zatiska. Neravnovesje med obema je povezano s psihiatričnimi motnjami, vključno z depresijo.

Po ugotovitvi, da p11 medsebojno deluje z mGluR5 in nadzoruje signalizacijo z receptorjem, so raziskovalci izbrisali p11 ali mGluR5 v celicah, ki tvorijo GABA in glutamat. Učinke so ocenili z uporabo vedenjskih testov, vključno z dajanjem hrane sredi odprtega prostora in določanjem odziva živali.

Rezultati so pokazali nasprotne vloge molekul v ekscitatornem proti zaviralni nevroni. Izguba mGluR5 ali p11 je očitno ublažila signalizacijo GABA nevronov, kar je pokazala večja pripravljenost miši, da pobere hrano iz odprtega polja - nadomestno merilo za odpornost pred depresijo in anksioznostjo. Medtem pa je izbris p11 ali mGluR5 v glutamatnih nevronih povzročil, da so miši, ki so se odvrnili od vnosa hrane, znak depresije.

Nevroni, ki proizvajajo GABA in glutamat, lahko delujejo v tandemu, z določenim razredom nevronov GABA, ki ublažijo vzbujevalno glutamatno signalizacijo. To je skrivnost novih zdravil, ki blokirajo mGluR5, so ugotovili raziskovalci. V poskusih je eno takšno zdravilo zavrlo te GABA nevrone, kar je omogočilo povečanje aktivnosti med glutamatnimi nevroni in posledično antidepresivno delovanje pri miših.

"Ta študija v kombinaciji s prejšnjim delom kaže, da ista molekula, p11, posreduje delovanje dveh različnih razredov antidepresivov v dveh popolnoma različnih vrstah celic v možganih," pravi avtorica avtorja Yong Kim. v laboratoriju.

"Menimo, da lahko v tem primeru njegov partner mGluR5 igra tudi vlogo prej neprepoznane širine, ki deluje v številnih različnih vrstah celic, da okrepi signale, kot so tisti, ki jih prenašajo GABA, glutamat ali drugi nevrotransmiterji," dodaja Kim. "To kaže na mehanizem, s katerim bi bila učinkovita zdravila, ki so usmerjena v nekatere druge nevrološke bolezni."