"Avatarji" človeškega tumorja razkrivajo nove genetske vire odziva zdravil v pozni fazi zdravljenja kolorektalnega raka | 2020

Vsebina:

Anonim

Študija, povzeta 30. septembra v reviji Narava je verjetno prva, ki je odkrila spremembe v genu, imenovanem IRS2, ki lahko pojasni, zakaj imajo nekateri bolniki trajne odzive na razred zdravil proti raku, ki so znani kot zaviralci receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR), pravijo raziskovalci. Zaviralci EGFR cetuksimab in panitumumab so med najpogostejšimi ciljnimi terapijami, ki se sedaj uporabljajo za zdravljenje poznega kolorektalnega raka.

Tumorgraft miši, imenovani "avatarji", ker delujejo kot stand-ins za človeške poskuse, imajo drobne koščke tkiva človeškega tumorja vsajene v svoja telesa. Znanstveniki lahko omogočijo, da preučijo genetiko in odziv na terapijo posameznih tumorjev v okolju, ki je bolj podobno tumorjem človeških bolnikov.

V svoji novi analizi 129 kolorektalnih mišjih avatarjev, skupaj z 55 drugimi vzorci človeških tumorjev, dr. Victor Velculescu in njegovi sodelavci so odkrili vse znane genetske mutacije, povezane z odpornostjo proti zaviralcu EGFR, poročajo pa tudi o odkrivanju novih mehanizmov odziva na to terapijo.

Uspeh študije pri posnemanju prejšnjih ugotovitev, obenem pa tudi odkrivanje novih mehanizmov odziva na zaviranje EGFR, kaže, da bodo avatarsi nekoč igrali pomembno vlogo pri razvoju individualiziranega zdravljenja bolnikov, pravi Velculescu, profesor onkologije in patologije na Univerzi Johns Hopkins. za medicino in so-direktor programa za biologijo raka pri Kimmel Cancer Centre. Prav tako so lahko koristne za to, da se farmacevtskim podjetjem pomaga hitreje preizkusiti nove terapije raka in kombinacije terapij.

"Ta študija dokazuje, da lahko avatarji sistematično ocenijo ciljne terapije pri raku pri ljudeh in te odzive povežejo z osnovno genomiko," pravi Velculescu. "Uspešno zdravljenje v avatarjih lahko vodi do novih terapij pri posameznih bolnikih in pomaga pri razvoju zdravil."

Raziskovalec Kimmel Cancer Center, dr. Eniko Papp, avtor raziskave, pravi, da avatari omogočajo znanstvenikom, da vidijo, kako se genetsko različni tumorji odzivajo na specifično zdravljenje brez zapletov pri ljudeh. "Izziv za vzorce tumorjev iz kliničnih preskušanj je, da se ti bolniki pogosto zdravijo z večkratnimi terapijami," pojasnjuje. "Zato je težko vedeti, ali je odziv pacienta neposredno povezan s terapijo, ki se preskuša v kliničnem preskušanju, ali pa se odzivajo na drugo intervencijo."

Študija, ki sta jo pripravila Velculescu, Papp in sodelavci, naj bi bila ena od prvih celovitih, obsežnih genomskih analiz avatorjev, ki so se pojavile pri okužbah. Po zdravljenju avatarjev z zaviralcem EGFR cetuksimabom so znanstveniki odkrili doslej neznane mutacije v ERBB2 (štirih tumorjih), EGFR (en tumor), FGFR1 in PDGFRA (štiri tumorje vsak) in MAP2K1 (en tumor) gen ti tumorji od začetka zdravljenja odporni na cetuksimab.

Raziskovalna skupina pravi, da so pri dveh bolnikih odkrili genetske spremembe v EGFR, ki so pomagale pri pridobivanju odpornosti tumorja po predhodnem zdravljenju s cetuksimabom.

Odkritje mutacij IRS2, zaradi katerih so raki debelega črevesa in danke bolj občutljivi na cetuksimab, je bilo presenetljivo, pravi Papp. Pri sedmih tumorjih (10 odstotkov) so bile spremembe gena IRS2 povezane s stabilnimi ali krčnimi tumorji, če so jih zdravili s cetuksimabom.

»Čeprav je bilo znanih veliko mehanizmov odpornosti, pred to študijo ni bilo znanih mehanizmov občutljivosti,« pojasnjuje Papp. "Zdi se, da je le malo bolnikov, ki imajo dolgoročne odzive na tovrstno anti-EGFR terapijo, in ta gen je verjetno eden glavnih razlogov za to."

Papp dodaja, da je potrebno obsežno klinično preskušanje, da bi ugotovili, ali je IRS2 lahko dober označevalec za določitev, ali se bo bolnik dobro odzval na zdravljenje s cetuksimabom.

Več kot dve tretjini (77 odstotkov) avatarjev je imelo genetske mutacije, ki bi jih lahko zdravili z obstoječimi zdravili, so ugotovili raziskovalci. Testirali so kombinacije zaviralcev EGFR in drugih zdravil, ki so usmerjali odpornost genov na različne vrste tumorjev in v vsakem primeru ugotovili, da je kombinirano zdravljenje delovalo bolje kot eno zdravilo pri zaviranju rasti tumorjev.

Velculescu pravi, da bi lahko ta vrsta testiranja usmerjala zdravnike, ko iščejo posebne kombinacije zdravil za zdravljenje edinstvenih rakov svojih bolnikov. "Kar se dogaja zdaj, je, da obstaja toliko potencialnih kombinacij zdravil in toliko teh genskih sprememb, da je težko oblikovati tradicionalna klinična preskušanja, da bi jih vse testirali," ugotavlja. "Toda sčasoma bi to lahko bila vrsta informacij, ki bi jih želeli lahko hitro poiskati, primerjati genomski profil posameznega bolnika z genetskimi podatki, zbranimi pri občutljivih ali odpornih rakih, in uporabiti te informacije za pomoč pri terapiji . "