Zdravljenje krvne motnje, inducirane s heparinom, se je pokazalo v strukturi kompleksa protiteles | 2020

Vsebina:

Anonim

Ekipa iz laboratorija dr. Marka Greena, profesorja medicinske znanosti Johna W. Eckmana, vključno z dr. Zheng Cai, višjim raziskovalnim raziskovalcem, in laboratorijem dr. Douglasa Cinesa, direktorja laboratorija za koagulacijo in profesorica patologije in laboratorijske medicine, rešila kristalno strukturo patogenega imunskega kompleksa in pojasnila strukturno osnovo, s katero drugo, potencialno terapevtsko protitelo, moti to strukturo.

HIT (heparinsko inducirana trombocitopenija) je avtoimunska krvna motnja, ki jo povzročajo kompleksi, ki tvorijo med temi komponentami: trombocitni faktor 4 (PF4), ki se sprosti, ko se trombociti aktivirajo; heparin; in protitelesa proti PF4.

Pri enem odstotku bolnikov, ki vsaj pet dni prejmejo določeno vrsto heparina, se razvije HIT. Ti bolniki izdelajo protitelesa, ki se vežejo na kompleks heparin-PF4. Ta protitelesa sprožijo trombocite, da tvorijo grudice. Ti agregati skupaj z drugimi celicami povzročajo tvorbo krvnih strdkov, kar povzroči splošno zmanjšanje števila trombocitov.

Približno polovica vseh bolnikov s HIT-om razvije arterijsko ali vensko strjevanje, ki se pogosto ponavlja in je lahko smrtonosno ali zahteva amputacijo. Sedanje zdravljenje z intenzivno in nepovratno antikoagulacijo zmanjšuje tveganje za ponovitev bolezni, vendar je tveganje za izgubo in smrt okončine še vedno visoko in tveganje za krvavitev zaradi zdravljenja je veliko. HIT je lahko težko dokončno diagnosticirati, zaradi česar mnogi bolniki po nepotrebnem prejemajo to zdravljenje z visokim tveganjem. To zdravljenje je sprožilo iskanje novih načinov zdravljenja HIT.

Razgradnja za konstruiranje

Skupina je začela lov s podrobno strukturo sestavin kompleksa antigen-protitelo v korenu HIT. Najprej so rešili kristalno strukturo PF4 v prisotnosti kritičnega dela molekule heparina. V krvi lahko molekule PF4 obstajajo samostojno kot monomeri, dvakrat kot dimeri, in kot štiridelni kompleks, imenovan tetramer, ki ima "odprt" konec in "zaprt" konec.

Njihova nova kristalna struktura je pokazala, da se heparin veže na "zaprt" konec tetramerja PF4, ki stabilizira tetramer. Nato so rešili kristalno strukturo PF4 v kompleksu s patogenim protitelesom, imenovanim KKO. Kot soavtor Gowthami Arepally na univerzi Duke, koautor Mortimer Poncz in Lubica Raouva iz bolnišnice za otroke v Philadelphiji, KKO povzroči HIT-podobno bolezen v mišjem modelu.

Ta kristalna struktura je pokazala, da je KKO vezan na "odprt" konec stabiliziranih tetramerjev, tako da je v tetramerju prišel v stik s tremi od štirih monomerov. To je pomagalo pojasniti zahtevo po heparinu kot hrbtenici kompleksa. Ta ugotovitev zagotavlja nov vpogled v to, kako lahko normalno beljakovino gostitelja, v tem primeru PF4, pretvorimo v tarčo imunskega sistema gostitelja, kar vodi do razvoja avtoimunske motnje.

Študirali so drugo protitelo, ki ga je razvilo Arepally, imenovano RTO, ki se tudi veže na PF4, vendar ne povzroča HIT-podobne bolezni. Ugotovili so, da je v kristalni strukturi PF4 v kompleksu z RTO to protitelo vezano na monomere PF4 in ne na tetramerje.

Še pomembneje je, da se RTO veže na monomere PF4 na način, ki ga je ekipa napovedala, da bi preprečila združitev monomerov PF4 v tetramerje. Potem so potrdili, da je RTO preprečil nastanek antigenskih kompleksov, aktivacijo trombocitov s KKO in s humanimi protitelesi HIT v poskusih celic. Raziskovalci so preprečili nastanek strdka, ki ga je povzročil KKO v mišjem modelu HIT.

Rezultat tega zaporedja poskusov je, da vezava RTO na monomere PF4 preprečuje nastajanje in celo moti patogene komplekse, ki so ključni za patologijo HIT. Raziskovalci verjamejo, da bo RTO protiteles zagotovil osnovo za nove diagnostike in lahko utrdi pot terapiji za zaustavitev motnje v zgodnji fazi njenega napredovanja.