Konkurenčne miši razkrivajo genetske napake: geni, za katere se zdi, da so odveč, lahko igrajo različne vloge, prizadenejo miši | 2020

Vsebina:

Anonim

Ta test je prej odkril razmnoževanje in preživetje miši zaradi inbridinga, nekaterih zdravil in fruktoze, primerljivih s človeškimi odmerki. Zdaj, v novi študiji, je test občutljive toksičnosti odkril moteno razmnoževanje pri miših, ki so jih povzročile genetske mutacije, ki so se zdele neškodljive, če so jih proučevale razvojne tehnike.

Ko so genetiki Univerze Utah v študiji iz leta 2006 zamenjali dva razvojna gena miši, miši niso utrpele nobene očitne škode. Toda nova študija je uporabila test občutljivega skednja miši in ugotovila, da so miši z zamenjanim genom imeli manj ozemelj kot kontrolne miši in so proizvedli manj potomcev, ki so nosili zamenjani gen.

Tako nova raziskava kaže, da geni, ki so nekoč veljali za odvečne, dejansko igrajo različne vloge. In test miši skedenj daje znanstveniki orodje, da ugotovijo, kaj spremeni gen, da bi spremenili delovanje organizma, pravi profesor biologije Wayne Potts, višji avtor študije, predvidene za spletno objavo 7. oktobra v reviji. Genetika .

"Veliko genetskih motenj, o katerih so poročali kot o benignih organizmih, imajo verjetno globoke in pomembne posledice, ki bi jih lahko odkrili s tem novim pristopom," pravi. "To je prvi primer mišjega hleva, ki je ugotovil znatne posledice za fitnes zaradi genetske manipulacije, ki so jo mnoge moderne tehnike popolnoma zamudile."

Biološki podoktorski sodelavec James Ruff, prvi avtor študije, pravi: "Večina biologije že več desetletij se je osredotočila na zmanjšanje življenja na sestavne dele molekul, da bi bolje razumela celoto. Opravili smo nasprotno. Ocenili smo delovanje celotnega organizma. v naravnem okolju za ponazoritev funkcije gena. "

Potts ugotavlja, da približno 10 do 15 odstotkov časa, organizmi kažejo normalne "fenotipe" - normalni fizični videz in funkcijo - tudi če so nekateri geni pohabljeni ali "izpadli", da bi spremenili "genotip" organizmov.

"Standardna razlaga je funkcionalna redundanca, ki dokazuje, da drugi geni delujejo kot rezervni sistem za funkcijo motenega gena," pravi. "Konkurenčna hipoteza podprta z novo študijo je, da imajo ti geni pomembne funkcije, ki niso potrebne v laboratorijskih nastavitvah, vendar je to lahko ključnega pomena v naravnem okolju, v katerem so se razvile zanimive vrste."

"Celotni genom lahko določimo genetski načrt organizma in poznamo vse gene, vendar smo še vedno v začetni fazi premostitve prepada med razumevanjem genetske sestave organizma in kako to vpliva na njihova kompleksna telesa," pravi Potts.

Znanstveniki ne morejo etično manipulirati s človeškimi genomi, zato uporabljajo miši kot modele ali stand-ins, saj 99 odstotkov človeških genov ima mišje.

"Pomembno je, da še naprej razvijamo genetska orodja in modele za boljše razumevanje rezultatov delovanja genov na primernost organizmov," pravi soavtor Petr Tvrdik, raziskovalec iz človeške genetike.

Potts, Ruff in Tvrdik so študijo izvedli z vodjo laboratorija Lindo Morrison; Biologija Univerze v Utahu je študentka Raed Saffarini, Leda Ramoz in Shambralyn Baker; in matematični biolog Univerze v Centralni Oklahomi Sean Laverty, ki je doktoriral na Univerzi v Utahu.

Študijo so financirali nacionalni inštituti za zdravje in Nacionalna znanstvena fundacija.

Preskušanje za prej nezaznane učinke na zdravje

Nova raziskava, ki je temeljila na študiji Tvrdik iz leta 2006 in genetiku Mario Capecchi z Univerze v Utahu, ki je leta 2007 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino.

Študija iz leta 2006 in nova sta obravnavali Hox geni, ki so kot dirigenti orkestra, ker usmerjajo delovanje drugih genov med razvojem živalskih zarodkov. Vsak od 13 Hox Geni, ki so jih odkrili v zgodnjih živalih, so se razvili v štiri gene pred približno pol milijarde let, potem pa so nekateri od teh 52 genov izginili, ker so bili odvečni ali nepotrebni, kar je pustilo 39 Hox geni za nadzor telesnega načrta pri vretenčarjih, vključno z ljudmi in miši.

Kot del svojih raziskav iz leta 2006 so Tvrdik in Capecchi zamenjali regije za kodiranje ali izdelavo beljakovin Hoxa1 in Hoxb1 mišji geni - ki sodelujejo pri razvoju možganskega debla - in ugotovili, da so nastali miši normalni. To je bilo presenečenje, ker brez Hoxa1 , miši umrejo po rojstvu, ker napačno možgansko deblo ovira dihanje. Brez Hoxb1 , manjka živca in miši imajo paralizo obraza. Podobne redke napake se pojavljajo pri ljudeh, ki imajo manjkajoče Hoxa1 ali Hoxb1 .

V novi študiji so raziskovalci vzgojili in uporabljali hišne miši divjega tipa v velikih prostorih velikih velikosti, imenovanih mišje hleve, ki živalim omogočajo tekmovanje za prostor, hrano in parjenje veliko bolj normalno kot pri samcih, ki se pogosto borijo majhne kletke. Formalno ime testa je Analiza uspešnosti organizma.

Vsak od šestih mišjih skedenj je bil razdeljen z žično mrežo na šest območij, od katerih ima vsaka odprto ali zaščiteno gnezdo. Implantirani radijski čipi in antene na podajalnikih so spremljali, kje so se hranili miši in s tem ozemlja, ki so jih zasedli.

V vsak hišni hlev je bilo nameščenih 8 do 10 miši samcev in 18 do 20 samic, skupaj 176 miši: 58 moških in 118 žensk. Polovica miši v vsakem skednju je imela dve kopiji normalnega Hoxb1 gen in polovica imeli dve kopiji zamenjanega gena Hoxa1 . Miševi so živeli v hlevih 25 tednov in proizvedli 1.145 mladičev.

Ugotovitve

- Med mišmi z normalnim genom Hoxb1 in tistimi, ki so ga zamenjale, ni bilo razlike v stopnji umrljivosti Hoxa1 . Toda miši z zamenjanimi geni so imeli 44,7 odstotka območij hleva za miši, medtem ko so bili tisti z normalnimi Hoxb1 genov je imelo 55,3 odstotka ozemelj - 10,6-odstotno razliko.

- Medtem ko je bil delež starševskih miši z normalnimi in zamenjanimi geni 50-50, je bil normalni gen prisoten v 58 odstotkih potomcev, medtem ko je bil zamenjani gen prisoten le pri 42 odstotkih potomcev. (Nekateri potomci so imeli dve kopiji istega gena, nekateri so imeli po enega.)

"To je enako kot nekaj potomcev." Hox -swap živali padajo mrtvi, "pravi Potts." Teritoriji so ključnega pomena za reproduktivni uspeh moških, kar kaže še večje zmanjšanje pogostosti Hox se je pojavil v potomcih.

- Ko so raziskovalci obravnavali le potomce z dvema kopijama normalnega gena ali dve kopiji zamenjanega gena, so tisti z zamenjanim genom proizvedli le 64 odstotkov toliko potomcev kot tisti z normalnim genom. Hoxb1 - druga indikacija, da zamenjani gen povzroča reproduktivne težave.

The Hoxb1 in Hoxa1 Geni naj bi prej delovali redundantno, ne da bi poškodovali miši. "Ta nova študija kaže, da delujejo drugače," pravi Tvrdik.

Potts pravi, da so s približno 15 odstotki iztrebljenih genov, ki so povzročili živali, ki so se zdeli normalni, znanstveniki sprejeli idejo, da so številni geni funkcionalno odvečni in da lahko podpirajo invalidne gene. "Z rezultati te študije in številnimi drugimi študijami se konvencionalna modrost zmanjšuje na poti," dodaja.

Mišji skedenjski test lahko zazna napake, ki jih sodobni razvojni testi pogrešajo, ker "vzamemo celoten organizem in ga testiramo pod strogimi pogoji, ki zahtevajo visoko zmogljivost večine fizioloških sistemov telesa," pravi Potts.

"Miške so na nek način kot avtomobili," pravi Ruff. "Preizkusite lahko vse pomembne dele in sisteme, toda za resnično razumevanje delovanja, morate priti na cesto."

Dve miši, uporabljeni v občutljivem novem testu toksičnosti, sta se razvili na Univerzi v Utahu. Nova študija je pokazala, da lahko test odkrije kriptične genetske napake.