Rak v vrelcih | 2020

Vsebina:

Anonim

Metastaze so velik problem z rakom, saj omogočajo širjenje tumorskih celic v druge dele telesa (glej podporni material: rak in metastaze). Medtem ko je mogoče solidne tumorje odstraniti kirurško ali zdraviti s kemoterapijo ali sevanjem, so metastatske celice, ki so že vstopile v obtok, sposobne odpreti prehod skozi krvne žile, da se razširijo na različne organe po telesu.

Ko tumorske celice zapustijo svoj primarni tumor, vstopijo v krvni obtok in na koncu najdejo izhodno strategijo, da vzpostavijo nove "satelitske" lezije v enem ali več oddaljenih organih. Potencialna strategija zdravljenja je usmerjena v ta zadnji korak metastatske kaskade - izhod metastatskih celic iz krvnega obtoka.

"Vemo, da je normalna stena krvnih žil ena zadnja ovira, ki jo morajo premagati metastatske tumorske celice, kar jim omogoča, da najdejo izhod iz krvnega obtoka in v metastatsko mesto," pravi profesor imunologije David A. Cheresh, ki je vodil raziskavo. s podoktorskim sodelavcem Sarajem Weisom v The Scripps Research Institute. Za izhod iz krvnega obtoka, pravi Cheresh, tumorske celice stimulirajo lokalne krvne žile, da na kratko odprejo stične celične celice, tako da se lahko vsadijo v novo mesto organa.

V zadnji številki Journal of Cell Biology, Cheresh, Weis in njihovi sodelavci poročajo o dramatičnem učinku uporabe skupine spojin, znanih kot inhibitorji Src kinaze, za zdravljenje metastatskega raka pri miših. Namesto konvencionalnih kemoterapij, ki ciljajo na tumorske celice, Cheresh in sodelavci predlagajo nov pristop, ki bi povečal zaščitno trdnost gostiteljskih krvnih žil in preprečil izstop tumorskih celic iz krvnega obtoka.

Da bi podprli svoj pristop, so Cheresh, Weis in njihovi sodelavci pokazali, da so miši, ki so genetsko pomanjkljive v genu Src, odporne na metastaze tumorskih celic. Nadalje, blokiranje Src pri normalnih miših dramatično ščiti miši pred metastatskimi tumorji, ker rakavih celic ohranja "v vreči s peskom" v krvnem obtoku, kjer so ranljivi za napad in očistek imunskega sistema.

"Lahko si predstavljate, da lahko podaljšano zdravljenje z zaviralci kinaze Src dejansko pomaga ljudem preprečiti nekatere najbolj smrtonosne in metastatske oblike raka," pravi Cheresh. "Trenutno so zdravila proti raku običajno namenjena samim tumorskim celicam. Težava je v tem, da genetsko nestabilne tumorske celice lahko razvijejo odpornost na eno ali več zdravil, ki navsezadnje presenetijo gostitelja. S tem novim pristopom v bistvu zapremo vrata zaprta. "

Vreče za rakaste vrečke

Možna nova strategija zdravljenja metastaz rakavih celic izhaja iz večletnih temeljnih raziskav, ki jih je Cheresh in njegovi sodelavci izvedel na področju biologije, ki je znana kot celična adhezija.

Adhezija celic je zelo pomembna tema, saj je osnova za oblikovanje in definiranje funkcionalno ločenih tkiv in organov v telesu. Krvne žile so obložene s tistimi, ki so znane kot endotelijske celice, ki se držijo med seboj in usmerjajo krvne žile telesa, kot so opeke, ki obdajajo podzemni tunel.

Cheresh in drugi znanstveni raziskovalci so v zadnjih desetletjih identificirali številne adhezijske molekule, ki te endotelijske celice držijo skupaj. Prav tako so identificirali signalne mehanizme, ki pomešajo celično adhezijo in povzročajo, da se endotelijske celice med dogodki, kot je angiogeneza, sprostijo - rast novih krvnih žil, ki pogosto spremlja rast tumorja.

Nekatere izmed najbolj metastatskih tumorskih celic izločajo protein, znan kot vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF). VEGF stimulira protein, imenovan Src kinaza, ki povzroči, da se proteini, znani kot kadherini, ločijo drug od drugega. Običajno so kadherini nekaj podobnega malti med opeko endotelijskih celic in vzdržujejo celovitost sten krvnih žil.Ko tumorske celice sproščajo VEGF v krvnih žilah, se Src kinaze odzovejo na to, tako da povzročijo, da se vaskularni celični kadherini razpadejo in omogočijo tumorski celici, da izstopi iz cirkulacije in v okolje, kjer lahko tumorska celica preživi in ​​se širi.

Blokiranje izhodov

Ciljna usmerjenost na rastne dejavnike, kot je VEGF ali njegov ciljni cilj Src, je nova paradigma za boj proti raku. Ameriška uprava za hrano in zdravila je nedavno odobrila zdravilo Avastin, inhibitor VEGF, za boj proti raku debelega črevesa in danke.

Vendar pa je VEGF edinstven med rastnimi faktorji, saj povzroča tudi vaskularno prepustnost, kjer se sprosti. To se zlahka vidi, ko gledamo oskrbo krvi s tumorji pod mikroskopom, pravi Cheresh. "Kjerkoli je VEGF, obstaja vaskularna prepustnost," pravi. "Tumorji imajo krvne žile, ki so zelo puščane."

Ko pridejo v obtok, lahko tumorske celice potujejo v oddaljene dele telesa. Pogosto se tumorske celice, ki so v krvnem obtoku, vnesejo v majhne krvne žile. Do sedaj še ni bilo jasno, kako tumorske celice dejansko izstopajo iz teh žil in tvorijo nove tumorje v oddaljenih organih, pravi Cheresh, toda del odgovora lahko leži v tem, da te celice sproščajo VEGF, ko so v krvnem obtoku. in VEGF jim omogoča vstop v tkivo.

Češ, Weis in njihovi kolegi so mislili, da če bi to lahko preprečili z blokiranjem VEGF ali Src kinaze - v bistvu, z vreči s peskanjem tumorskih celic v krvnem obtoku - bi to lahko imelo pozitiven terapevtski učinek na bolnike z metastatskim rakom, ker je človek imunski sistem dobro obvladuje tumorske celice, če so v krvnem obtoku.

"Tumorske celice ne trajajo v obtoku," pojasnjuje Cheresh. "Če lahko povečate čas zadrževanja, ki ga tumorske celice preživijo v obtoku, tako da zmanjšate njihovo sposobnost, da pridejo ven, imunskemu sistemu dejansko omogočite večje možnosti za zmago v bitki."

Cheresh, Weis in njihovi kolegi so se odločili, da preverijo, ali lahko blokiranje vaskularne prepustnosti, ki jo povzroči VEGF, z nekaj znanim inhibitorjem kinaze Src, izključi metastatsko strategijo izhoda tumorskih celic iz krvnega obtoka. Vprašanje so preučili tako, da so se obrnili na posebno vrsto miši, ki so jo Cheresh in njegovi kolegi uporabili v svojem laboratoriju. Te miši, rojene brez sposobnosti izdelave proteina Src kinaze, ne kažejo vaskularnega odziva.

V laboratorijskih študijah so te živali pokazale visoko stopnjo odpornosti na tumorske metastaze. Ločeni poskusi so pokazali, da so normalne miši, ki so bile zdravljene z zaviralci Src kinaze, prav tako dosegle visoko stopnjo odpornosti na metastaze tumorskih celic.

To nakazuje na morebitno novo pot, ki bi se lahko terapevtsko raziskala pri ljudeh. Zaviralci src kinaze lahko zmanjšajo metastatsko sposobnost rakavih celic in izboljšajo prognozo bolnikov, ki se z njimi zdravijo.

Pomembno je, da ta pristop zmanjšuje metastaze rakavih celic z usmerjanjem na gostiteljsko beljakovino (Src kinaza), kar pomeni, da je lahko široko uporabna pri številnih različnih vrstah raka. Dejansko so Cheresh in Weis testirali inhibitorje Src kinaze proti več vrstam metastatskih rakavih celičnih linij in ugotovili, da deluje proti večini izmed njih.

Seveda bi bilo treba takšno strategijo zdravljenja raziskati v okviru kliničnih preskušanj, preden so zdravniki zagotovo vedeli, ali bo delovalo pri ljudeh, in to lahko traja več let.

###

Članek "Prekinitev endotelijske pregrade z VEGF-posredovano aktivnostjo Src ojača ekstravazacijo tumorskih celic in metastaz" so avtorji Sara Weis, Jianhua Cui, Leo Barnes in David Cheresh in se pojavlja v izdaji Journal of Cell Biology 25. oktobra 2004. Glej: http://www.jcb.org.

Raziskavo so podprli nacionalni inštituti za zdravje.

Ozadje: Rak in metastaze

Rak je zapletena bolezen - ali resnično skupina bolezni -, ki jo povzročajo subtilne mutacije znotraj normalnih celic v različnih delih telesa. Ko pride do določenih mutacij, postane normalna celica kancerogena, raste odporna na normalno programirano celično smrt, loči se od nadzora in oblikuje trden tumor.

Za tumorske celice so skupne mutacije, ki jih vodijo k metastaziranju. Beseda "metastaze" izhaja iz latinske konstrukcije, ki pomeni spremembo položaja, metastaze pa so odvisne od tega, da rakaste celice pridobijo dve ločeni sposobnosti - povečano gibljivost in invazivnost.

Metastaze so nevarni pojav, pri katerem se rakaste celice ločijo od tumorske mase, se premikajo skozi krvni obtok, sidrajo v oddaljeno tkivo ali organ in začnejo z novim rakom, ki lahko ogrozi delovanje tega organa. Medtem ko lahko kirurgi odstranijo rakasto tkivo, so taki postopki zelo zapleteni, če tumor vzpostavi nove tumorje v drugih organih. Čeprav sta znanost in medicina dosegli ogromen napredek pri zgodnjem odkrivanju in uspešnem zdravljenju, rak dojk in melanom še vedno zahtevata več deset tisoč življenj na leto - običajno zaradi dejstva, da se ti raki razširjajo v druge dele telesa, čeprav primarni tumor je bil že odstranjen.

Ameriški centri za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) poročajo, da bo do konca leta 2004 215.990 žensk v ZDA diagnosticiranih z novimi primeri invazivnega raka dojke in da bo po ocenah letos umrlo 40.580 ameriških žensk. Podobno maligni melanom, najsmrtonosnejši tip kožnega raka, zahteva veliko življenj. Po podatkih CDC bo približno 59.350 bolnikov v ZDA diagnosticiranih z novimi primeri malignega melanoma v letu 2004 in 9.800 Američanov bo umrlo zaradi kožnega raka.