Študije predlagajo nove načine za zaviranje onkogena, povečanje tumor-supresorske aktivnosti | 2020

Vsebina:

Anonim

The Nature Communications dokument, ki se osredotoča na onkogene, ki jih aktivira glukokortikoidni receptor (GR) pri trojno negativnem raku dojke (TNBC). Integrativna študija je združila obsežne genomske podatkovne zbirke v TNBC celicah in podatkovne nize genske ekspresije za rak dojk pri več kot 2.000 bolnikih.

Ugotovitve so pokazale, da kadar je GR stimuliran z protivnetnim deksametazonom, je sposoben prepoznati in se povezati z zaporedjem DNA, ki se imenuje "element odziva glukokortikoida". To pa aktivira gene, povezane z odpornostjo na zdravila in slabimi rezultati pri bolnikih. Vendar, kadar GR stimuliramo s poskusnim protivnetnim imenom, imenovanim spojina A (selektivni GR modulator), se GR veže na popolnoma drugačno zaporedje DNA in ne aktivira več genov, povezanih z odpornostjo na zdravila ali spodbujanjem raka.

"Deksametazon je glukokortikoidni protivnetni učinek, ki ga bolniki pogosto uporabljajo za zmanjšanje neželenih učinkov kemoterapije," pravi raziskovalec OSUCCC - dr. James Qianben Wang, izredni profesor za molekularno virologijo, imunologijo in medicinsko genetiko. Wang je bil glavni raziskovalec obeh študij.

"Ta študija kaže, da je treba deksametazon uporabljati previdno kot zdravilo za zdravljenje TNBC in nekaterih drugih solidnih tumorjev," pravi Wang. »Potrebni so varnejši glukokortikoidni protivnetni pripravki in razvoj teh sredstev je treba izvesti z zavedanjem njihovih genomskih učinkov.

"Skupaj z našo študijo, objavljeno v EMBO J v začetku tega leta, to delo kaže, da moramo razviti boljše primarne in koadjuvantne terapevtike za uporabo med zdravljenjem z rakom, povezanih s hormoni, ki se izogibajo temu učinku aktiviranja onkogena preko stimulacije hormonskih receptorjev. kot so moški hormonski receptor (androgeni receptor) in GR, "komentira Wang.

The Nature Genetics Študija, ki jo je skupaj vodil Wang in drugi glavni raziskovalec, dr. Wei Li, izredni profesor za biostatistiko in molekularno in celično biologijo na medicini Baylor College, se je osredotočila na gene, ki zavirajo tumor, ki običajno ščitijo celice pred nastankom raka. Delo je pokazalo, da se lahko aktivnost tumor-supresorskega gena poveča v normalnih celicah s podaljšanjem koraka v procesu ekspresije genov, ki se imenuje faza transkripcije-podaljšanja.

Celice tvorijo beljakovine z uporabo informacij, kodiranih z gensko DNA. Celice dostopajo do kodiranih informacij s kopiranjem genov v obliki RNA. Da bi se to zgodilo, spiralo DNK najprej odpre dolžino gena. Nato se encim premika vzdolž odmaknjenega DNA verige, prebira zaporedje DNA in proizvaja ustrezen pramen RNA. Proizvodnja verige RNA se imenuje raztezna faza transkripcije gena.

Nova študija, ki je bila izvedena z javno dostopnimi podatki o genomu in mutacijah ter genomskih podatkih, ki so nastali v laboratoriju Wang iz človeškega tumorja in normalnih tkiv, je pokazala, da je epigenetska oznaka, imenovana H3K4me3, prisotna kot širok prstni odtis pred genoma, ki so široko ohranjeni v normalnih celicah verjetno označuje gene, ki zavirajo tumor. Ko se širok prstni odtis tega označevalca zoži za določen gen v rakavih celicah, lahko kaže na tumor-supresorske gene z zmanjšano ekspresijo.

Raziskovalci so se tudi naučili, da je širok prstni odtis povezan s povečanim prepisovanjem podaljšanja, ki vodi do močnejše ekspresije gena za zatiranje tumorja.

"Ta epigenetski podpis ponuja način za odkrivanje novih tumor-supresorskih genov, ki so neodvisni od genskih mutacij," pravita Li in Wang. "Ugotovitve prav tako kažejo, da zmanjšana ekspresija tumor-supresorskih genov lahko prispeva k razvoju ali napredovanju raka in da bomo lahko izboljšali ekspresijo tumor-supresorskega gena s povečanjem transkripcijskega podaljšanja."